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Uma cultura representativa de um organoide cerebral no qual o gene MECP2 — causador da síndrome de Rett — foi “nocauteado”, conforme mostrado por um microscópio fluorescente. Como a cultura foi tratada com o medicamento experimental contra o câncer ADH-503, novas sinapses se formaram. Crédito: Muotri Lab / UC San Diego Health Sciences
Novo estudo identifica um potencial alvo terapêutico para melhorar a função cognitiva em pacientes com vários distúrbios neurológicos.
Uma nova pesquisa da University of California San Diego sugere que um medicamento experimental contra o câncer pode melhorar a função cognitiva em indivíduos com síndrome de Rett, uma condição rara associada ao autismo. Esta descoberta tem potencial para desenvolver tratamentos para outros distúrbios neurológicos.
Os resultados, publicados em 25 de julho em Tronco Relatórios de Célulasdestacam o papel da microglia — um tipo de glóbulo branco encontrado no sistema nervoso central — na formação do cérebro humano.
Embora tais células tenham sido mais bem estudadas em doenças neurodegenerativas como Alzheimer doença, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e esclerose múltipla, “existe muito pouca informação sobre seu papel nos estágios iniciais do desenvolvimento neural” porque o acesso ao tecido fetal é limitado, disse Pinar Mesci, Ph.D., pesquisadora líder do estudo. Agora empregada em outro lugar, ela concluiu o trabalho no projeto enquanto estava na universidade.
Em uma tentativa de entender melhor sua função, Mesci usou organoides cerebrais — “minicérebros”, essencialmente, que imitam o cérebro em desenvolvimento de um embrião — cultivados a partir de células-tronco derivadas da pele de pacientes consentidos. Esses organoides foram criados a partir de indivíduos com síndrome de Rett — um distúrbio encontrado principalmente em mulheres que apresenta perda da fala, uso proposital das mãos, mobilidade e tônus muscular, entre outros sintomas — bem como de indivíduos neurotípicos.
Importância da Microglia na Função Cerebral
Mesci então adicionou microglia saudável aos organoides cerebrais da síndrome de Rett e descobriu que o funcionamento das sinapses — onde os neurônios se conectam e se comunicam — foi “resgatado”. Isso ocorreu devido à restauração da fagocitose, um processo pelo qual a microglia — às vezes chamada de “zeladora” do sistema nervoso central — ingere e destrói substâncias estranhas como bactérias e células mortas, mantendo o cérebro e a medula espinhal limpos. O processo também envolve “poda” de sinapses, o que otimiza a função cerebral.
Os pesquisadores também descobriram que as sinapses de neurônios típicos apresentaram funcionamento prejudicado quando a microglia da síndrome de Rett foi introduzida, confirmando ainda mais o papel da célula imune na função e no desenvolvimento do cérebro.
“Se os 'zeladores' do cérebro não estiverem funcionando, os problemas começam a surgir”, disse o professor da Faculdade de Medicina da UC San Diego, Alysson Muotri, Ph.D., autor sênior e diretor do Centro de Pesquisa Orbital de Células-Tronco Espaciais Integradas do Instituto de Células-Tronco de Sanford da universidade.
A microglia defeituosa torna a cognição ainda mais difícil para pacientes com síndrome de Rett, que já enfrentam menos sinapses e astrócitos disfuncionais devido à perda de função no gene MECP2, implicado também em outros tipos de condições do neurodesenvolvimento.
Microglia com perda da função MECP2 “não é tão boa em podar sinapses e moldar a rede neural — ela não faz um bom trabalho”, disse Muotri.
A equipe então testou uma bateria de medicamentos existentes na microglia, para ver se algum deles poderia restaurar a fagocitose. Eles encontraram um: ADH-503, também conhecido como GB1275 — um medicamento oral experimental para câncer pancreático que também reduz o número de células imunossupressoras que entram em um tumor. O medicamento serve como um regulador do CD11b, uma proteína envolvida na fagocitose, entre outros processos.
Outros estudos sobre a síndrome de Rett destacaram potenciais alvos terapêuticos. Mas nenhum até agora identificou um tratamento potencial envolvendo células microgliais humanas.
Quando os pacientes com síndrome de Rett são diagnosticados, é tarde demais para reparar, e não é possível substituir neurônios defeituosos, o principal problema da doença. “Mas ao focar em outros tipos de células — e potencialmente encontrar medicamentos que melhorem como elas funcionam — podemos melhorar o ambiente para esses neurônios e facilitar o funcionamento dos pacientes”, disse Mesci. “É com isso que estou animado.”
Implicações mais amplas para distúrbios neurológicos
Jonathan Kipnis, Ph.D., professor de patologia, imunologia, neurologia, neurociência e neurocirurgia na Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis e diretor do Centro de Imunologia Cerebral e Glia, disse que a nova pesquisa “demonstra bem” a microglia como um potencial alvo terapêutico na síndrome de Rett.
“Espero que este trabalho ‘mova a agulha’ e traga a comunidade Rett de volta à neuroimunologia”, disse Kipnis. “Compreender as interações neuroimunes nesta doença complexa pode não apenas fornecer novos insights sobre a biologia da doença, mas também desenvolver novas abordagens para atenuar sua progressão.”
A pesquisa representa a primeira integração bem-sucedida de microglia humana em tecidos cerebrais da síndrome de Rett in vitro — um modelo que pode ser superior aos modelos de camundongos.
Os pesquisadores esperam que o estudo “abra portas para terapias”, não apenas para aqueles com síndrome de Rett, mas para aqueles com outros distúrbios neurodesenvolvimentais e neurodegenerativos nos quais a microglia desempenha um papel.
“Esse é meu desejo”, disse Mesci, “que possamos melhorar a qualidade de vida”.
Referência: “Células microgliais humanas como alvo terapêutico em um modelo de doença neurodesenvolvimental” por Pinar Mesci, Christopher N. LaRock, Jacob J. Jeziorski, Hideyuki Nakashima, Natalia Chermont, Adriano Ferrasa, Roberto H. Herai, Tomoka Ozaki, Aurian Saleh, Cedric E. Snethlage, Sandra Sanchez, Gabriela Goldberg, Cleber A. Trujillo, Kinichi Nakashima, Victor Nizet e Alysson R. Muotri, 25 de julho de 2024, Relatórios de células-tronco.
DOI: 10.1016/j.stemcr.2024.06.013
Os coautores do estudo incluem Christopher LaRock, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e da Faculdade de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Skaggs; Jacob J. Jeziroski, Natalia Chermount, Tomoka Ozaki, Aurian Saleh, Cedric E. Snethlage, Sandra Sanchez, Gabriela Goldberg, Clever A. Trujillo e Kinichi Nakashima, da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e do Departamento de Pediatria do Rady Children's Hospital San Diego, e do Departamento de Medicina Celular e Molecular; Hideyuki Nakashima, do Departamento de Biologia de Células-Tronco e Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de Kyushu; Adriano Ferrasa, do Laboratório Multiusuário Experimental do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Paraná em Curitiba, Paraná, Brasil, bem como do Departamento de Informática da Universidade Estadual de Ponta Grossa em Ponta Grossa, Paraná, Brasil; Roberto H. Herai, do Laboratório Experimental Multiusuário do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Paraná, em Curitiba, Paraná, Brasil, e do Departamento de Pesquisa do Instituto Lico Kaesemodel, em Curitiba, Paraná, Brasil; e Victor Nizet, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Skaggs.
Este trabalho foi possível em parte pela bolsa Major Facilities do California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) (FA1-00607) para o Sanford Consortium for Regenerative Medicine. Muotri é apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde (NIH) R01MH107367, R01HD107788, R01NS105969 e R01NS123642, e uma bolsa da International Rett Syndrome Foundation (IRSF). Este trabalho também foi parcialmente financiado pelo IRSF Innovation Award concedido à Mesci (bolsa nº 3905). Herai é financiado pela Fundação Araucária (bolsa nº FA09/2016). Este trabalho também foi parcialmente financiado pela AMED (JP22mg1310008), uma bolsa de pesquisa intramural (3-9) para transtornos neurológicos e psiquiátricos do NCNP para Nakashima e uma bolsa da Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) KAKENHI (JP22K15201) para Nakashima. Esta publicação inclui dados gerados no Centro de Genômica IGM da UC San Diego utilizando um Illumina NovaSeq 6000 que foi adquirido com financiamento de uma bolsa NIH SIG (nº S10 OD026929).
Divulgações: Muotri é cofundador e tem participação acionária na TISMOO, uma empresa dedicada à análise genética e organogênese do cérebro humano com foco em aplicações terapêuticas personalizadas para transtorno do espectro autista e outros distúrbios neurológicos com origens genéticas. Os termos deste acordo foram revisados e aprovados pela University of California San Diego de acordo com suas políticas de conflito de interesses. Os autores têm um pedido de patente nos trabalhos relacionados a esta publicação.