Por favor, avalie esta postagem
Um estudo recente identificou novos compostos que podem aumentar significativamente a eficácia da naloxona, um medicamento salva-vidas usado para reverter overdoses de opioides. Esses compostos ajudam a naloxona a funcionar por mais tempo e com mais potência, oferecendo esperança na luta contra a crescente epidemia de opioides.
Composto recém-identificado aumenta a potência e a duração da naloxona, de acordo com um estudo em camundongos.
A crise atual de opioides nos EUA tira dezenas de milhares de vidas anualmente. A naloxona, conhecida por seu nome de marca Narcan, tem sido fundamental para salvar inúmeras vidas ao reverter overdoses de opioides. No entanto, o surgimento de novos opioides mais potentes está tornando cada vez mais desafiador para os socorristas reanimar indivíduos que sofrem overdose.
Agora, pesquisadores encontraram uma abordagem que pode estender o poder de salvar vidas da naloxona, mesmo diante de opioides cada vez mais perigosos. Uma equipe de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, da Universidade de Stanford e da Universidade da Flórida identificaram potenciais medicamentos que tornam a naloxona mais potente e duradoura, capazes de reverter os efeitos dos opioides em camundongos em doses baixas sem piorar os sintomas de abstinência. O estudo foi publicado em 3 de julho em Natureza.
Mecanismo e limitações da naloxona
“A naloxona é uma salva-vidas, mas não é uma droga milagrosa; ela tem limitações”, disse a coautora sênior Susruta Majumdar, PhD, professora de anestesiologia na Universidade de Washington. “Muitas pessoas que sofrem overdose de opioides precisam de mais de uma dose de naloxona antes de ficarem fora de perigo. Este estudo é uma prova de conceito de que podemos fazer a naloxona funcionar melhor — durar mais e ser mais potente — ao administrá-la em combinação com uma molécula que influencia as respostas do receptor opioide.”
Opioides como oxicodona e fentanil funcionam deslizando para dentro de um bolso no receptor opioide, que é encontrado principalmente em neurônios no cérebro. A presença de opioides ativa o receptor, desencadeando uma cascata de eventos moleculares que alteram temporariamente como o cérebro funciona: reduzindo a percepção da dor, induzindo uma sensação de euforia e desacelerando a respiração. É essa supressão da respiração que torna os opioides tão mortais.
O composto molecular descrito no artigo é um chamado modulador alostérico negativo (NAM) do receptor opioide. Moduladores alostéricos são uma área quente de pesquisa em farmacologia, porque oferecem uma maneira de influenciar como o corpo responde a medicamentos, ajustando a atividade dos receptores de medicamentos em vez dos medicamentos em si. O coautor Vipin Rangari, PhD, um bolsista de pós-doutorado no laboratório Majumdar, fez os experimentos para caracterizar quimicamente o composto.
Naloxona é um opioide, mas diferente de outros opioides, sua presença no bolso de ligação não ativa o receptor. Essa característica única dá à naloxona o poder de reverter overdoses ao deslocar opioides problemáticos do bolso, desativando assim o receptor opioide. O problema é que a naloxona passa antes de outros opioides. Por exemplo, a naloxona funciona por cerca de duas horas, enquanto o fentanil pode permanecer na corrente sanguínea por oito horas. Uma vez que a naloxona cai do bolso de ligação, quaisquer moléculas de fentanil que ainda estejam circulando podem se reconectar e reativar o receptor, fazendo com que os sintomas de overdose retornem.
A equipe de pesquisa — liderada pelos coautores seniores Majumdar; Brian K. Kobilka, PhD, professor de fisiologia molecular e celular na Universidade de Stanford; e Jay P. McLaughlin, PhD, professor de farmacodinâmica na Universidade da Flórida — decidiu encontrar NAMs que fortalecessem a naloxona, ajudando-a a permanecer no bolso de ligação por mais tempo e suprimir a ativação do receptor opioide de forma mais eficaz.
Descobrindo o composto 368
Para fazer isso, eles examinaram uma biblioteca de 4,5 bilhões de moléculas no laboratório em busca de moléculas que se ligassem ao receptor opioide com naloxona já escondida no bolso do receptor. Compostos representando várias famílias moleculares passaram pela triagem inicial, com um dos mais promissores apelidado de composto 368. Outros experimentos em células revelaram que, na presença do composto 368, a naloxona era 7,6 vezes mais eficaz na inibição da ativação do receptor opioide, em parte porque a naloxona permaneceu no bolso de ligação pelo menos 10 vezes mais.
“O composto em si não se liga bem sem naloxona”, disse Evan O'Brien, PhD, autor principal do estudo e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kobilka em Stanford. “Achamos que a naloxona tem que se ligar primeiro, e então o composto 368 é capaz de entrar e cobri-la no lugar.”
Melhor ainda, o composto 368 melhorou a capacidade da naloxona de neutralizar overdoses de opioides em camundongos e permitiu que a naloxona revertesse os efeitos do fentanil e da morfina em 1/10 das doses usuais.
No entanto, pessoas que sofrem overdose de opioides e são reanimadas com naloxona podem apresentar sintomas de abstinência, como dor, calafrios, vômitos e irritabilidade. Neste estudo, embora a adição do composto 368 tenha aumentado a potência da naloxona, ela não piorou os sintomas de abstinência dos camundongos.
“Temos um longo caminho a percorrer, mas esses resultados são realmente animadores”, disse McLaughlin. “A abstinência de opioides provavelmente não vai te matar, mas eles são tão graves que os usuários frequentemente retomam a ingestão de opioides dentro de um ou dois dias para parar os sintomas. A ideia de que podemos resgatar pacientes de overdose com abstinência reduzida pode ajudar muitas pessoas.”
O composto 368 é apenas uma das várias moléculas que mostram potencial como NAMs do receptor opioide. Os pesquisadores registraram uma patente sobre os NAMs e estão trabalhando para restringir e caracterizar os candidatos mais promissores. Majumdar estima que levará de 10 a 15 anos até que um NAM que potencialize a naloxona seja lançado no mercado.
“Desenvolver um novo medicamento é um processo muito longo e, enquanto isso, novos opioides sintéticos continuarão surgindo e se tornando cada vez mais potentes, o que significa cada vez mais mortais”, disse Majumdar. “Nossa esperança é que, ao desenvolver um NAM, possamos preservar o poder da naloxona para servir como antídoto, não importa que tipo de opioides surjam no futuro.”
Referência: “Um modulador do receptor µ-opioide que funciona cooperativamente com a naloxona” por Evan S. O'Brien, Vipin Ashok Rangari, Amal El Daibani, Shainnel O. Eans, Haylee R. Hammond, Elizabeth White, Haoqing Wang, Yuki Shiimura, Kaavya Krishna Kumar, Qianru Jiang, Kevin Appourchaux, Weijiao Huang, Chensong Zhang, Brandon J. Kennedy, Jesper M. Mathiesen, Tao Che, Jay P. McLaughlin, Susruta Majumdar e Brian K. Kobilka, 3 de julho de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07587-7
O estudo foi financiado pela Associação Americana de Diabetes, pela Associação Americana do Coração, pela Instituto Nacional de Saúdee a Iniciativa Chan Zuckerberg.