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A métrica de especificidade calculada a partir de dados de sequenciamento do transcriptoma unicelular pode ser usada para testar o aumento da carga de herdabilidade do SNP da esquizofrenia em tipos de células cerebrais. a, Comparação de categorias de tipo de célula de nível 2 e número de células submetidas a snRNA-seq ou scRNA-seq de tecido cerebral. Os círculos cor de ameixa são estudos em ratos e os círculos azuis são estudos em humanos. O número de tecidos diferentes é refletido no tamanho do círculo (ver Tabela Suplementar 2 para citações). AIBS, Instituto Allen de Ciência do Cérebro; KI, Instituto Karolinska. bHistograma da métrica de especificidade (SMSN,KI) para MSNs do superconjunto KI nível 1. As regiões coloridas indicam decis (a região marrom contém os genes mais específicos para MSNs). Valor de especificidade para receptor de dopamina D2 (Drd2, SMSN,KI,Drd2= 0,17) é indicado pela seta. cEsquema destacando as regiões do cérebro amostradas no conjunto de dados KI em azul. d, Valores de especificidade no conjunto de dados KI nível 1 para uma variedade de marcadores de tipos de células conhecidos. Embr., embrionário; Hipótese, hipotalâmico. e, Enriquecimento da herdabilidade do SNP da esquizofrenia em cada um dos decis de especificidade para MSNs (calculado usando LDSC). A cor dos pontos corresponde às regiões da matriz de especificidade em b. O ponto azul claro (marcado como “X”) representa todos os SNPs que mapeiam em transcrições nomeadas que não são genes anotados por MGI ou que mapeiam em um gene que não possui um ortólogo 1:1 camundongo:humano. O ponto azul escuro (marcado como “N”) representa todos os SNPs que mapeiam genes não expressos em MSNs. A linha azul mostra a inclinação da regressão linear ajustada aos valores de enriquecimento. f, Enriquecimento da herdabilidade do SNP de altura em cada um dos decis de especificidade para MSNs. Cores como em e. Em e e f, as barras de erro indicam os intervalos de confiança de 95%. Genética da Natureza (2018) doi:10.1038/s41588-018-0129-5
Cientistas do Karolinska Institutet, na Suécia, e da Universidade da Carolina do Norte, nos EUA, identificaram os tipos de células subjacentes à esquizofrenia num novo estudo publicado na Nature Genetics. As descobertas oferecem um roteiro para o desenvolvimento de novas terapias direcionadas à doença.
A esquizofrenia é uma doença frequentemente devastadora que causa enorme sofrimento humano. Estudos genéticos ligaram centenas de genes à esquizofrenia, cada um contribuindo com uma pequena parte para o risco de desenvolver a doença. A grande abundância de genes identificados dificultou o planejamento de experimentos. Os cientistas têm lutado para entender o que está ligando os genes e se esses genes afetam difusamente todo o cérebro ou mais alguns componentes.
Ao combinar novos mapas de todos os genes utilizados em diferentes tipos de células no cérebro com listas detalhadas dos genes associados à esquizofrenia, os cientistas do presente estudo puderam identificar os tipos de células subjacentes à doença. A genética aponta para que certos tipos de células sejam muito mais implicados do que outros. Uma descoberta foi que parece haver alguns tipos de células principais que contribuem para o distúrbio, cada um dos quais se origina em áreas distintas do cérebro.
“Isso marca uma transição na forma como podemos usar grandes estudos genéticos para compreender a biologia das doenças. Com os resultados deste estudo, estamos a dar à comunidade científica a oportunidade de concentrar os seus esforços onde produzirá o máximo efeito”, afirma Jens Hjerling-Leffler, líder do grupo de investigação do Departamento de Bioquímica Médica e Biofísica do Karolinska Institutet, um dos os principais autores.
As descobertas oferecem um roteiro para o desenvolvimento de novas terapias.
“Uma questão agora é se estes tipos de células cerebrais estão relacionados com as características clínicas da esquizofrenia. Por exemplo, uma maior disfunção num tipo de célula poderia tornar menos provável a resposta ao tratamento. A disfunção em um tipo de célula diferente pode aumentar as chances de efeitos cognitivos a longo prazo. Isto teria implicações importantes para o desenvolvimento de novos tratamentos, uma vez que podem ser necessários medicamentos separados para cada tipo de célula envolvido”, diz o coautor principal Patrick Sullivan, professor do Departamento de Epidemiologia Médica e Bioestatística do Karolinska Institutet e professor ilustre de Yeargan em o Departamento de Genética e Psiquiatria da Universidade da Carolina do Norte.
Como resultado do rápido progresso em dois campos distintos da ciência; genética humana e transcriptômica unicelular, só recentemente se tornou possível estudar doenças dessa forma. Nos próximos anos, os investigadores sugerem que a abordagem deverá levar a avanços na compreensão biológica de outras doenças complexas, como o autismo, a depressão grave e as perturbações alimentares.
“Compreender quais tipos de células são afetadas em uma doença é de fundamental importância para o desenvolvimento de novos medicamentos que melhorem o seu tratamento. Se não sabemos o que causa uma doença, não podemos estudar como tratá-la”, diz Nathan Skene, pós-doutorado no Departamento de Bioquímica Médica e Biofísica do Instituto Karolinska e do Instituto de Neurologia da UCL, no Reino Unido, um dos principais autores.
Referência: “Identificação genética de tipos de células cerebrais subjacentes à esquizofrenia” por Nathan G. Skene, Julien Bryois, Trygve E. Bakken, Gerome Breen, James J. Crowley, Héléna A. Gaspar, Paola Giusti-Rodriguez, Rebecca D. Hodge, Jeremy A. Miller, Ana B. Muñoz-Manchado, Michael C. O'Donovan, Michael J. Owen, Antonio F. Pardiñas, Jesper Ryge, James TR Walters, Sten Linnarsson, Ed S. Lein, Grupo de Trabalho sobre Transtorno Depressivo Maior do Consórcio de Genômica Psiquiátrica, Patrick F. Sullivan e Jens Hjerling-Leffler, 21 de maio de 2018, Genética da Natureza.
DOI: 10.1038/s41588-018-0129-5