Novo tratamento promissor para a doença de Alzheimer: modificação do RNA mensageiro principal

O caminho complexo promove a migração de células imunológicas e a eliminação de proteínas tóxicas.

Reduzindo a metilação de um mensageiro chave ARN pode promover a migração de macrófagos para o cérebro e melhorar os sintomas de Alzheimer doença em um modelo de rato, de acordo com um novo estudo. Os resultados iluminam um caminho para a entrada de células imunes periféricas no cérebro e podem fornecer um novo alvo para o tratamento da doença de Alzheimer. O estudo foi publicado em 7 de março^º na revista de acesso aberto Biologia PLOS por Rui Zhang, da Universidade Médica da Força Aérea em Xian, Shaanxi, China.

Um suposto gatilho para o desenvolvimento da doença de Alzheimer é o acúmulo de placas proteicas extracelulares de beta-amilóide no cérebro. Altos níveis de beta-amilóide em camundongos levam à neurodegeneração e sintomas cognitivos que lembram a doença de Alzheimer humana, e a redução do beta-amilóide é um objetivo importante no desenvolvimento de novos tratamentos.

Um caminho potencial para se livrar do beta-amilóide é a migração de células mieloides derivadas do sangue para o cérebro e sua maturação em macrófagos, que, junto com a microglia residente, podem consumir o beta-amilóide. Essa migração é um fenômeno complexo controlado por múltiplos atores em interação, mas um fenômeno potencialmente importante é a metilação do RNA mensageiro nas células mieloides.

O tipo mais comum de metilação do mRNA, chamado m6A, é realizado pela enzima METTL3, por isso os autores primeiro perguntaram se a deficiência de METTL3 nas células mieloides tinha algum efeito na cognição no modelo de camundongo com doença de Alzheimer. Eles descobriram que sim – os ratos tratados tiveram melhor desempenho em vários testes cognitivos, um efeito que poderia ser inibido quando bloqueavam a migração de células mieloides para o cérebro.

Como a diminuição da metilação do mRNA promoveu a migração de células mieloides? Os autores elucidaram um mecanismo complexo. Através da análise de padrões de expressão de mRNA e outras técnicas, eles mostraram que a depleção de METTL3 reduziu a atividade de uma proteína leitora m6A chave, que reconhece mRNAs modificados por m6A e promove sua tradução em proteína. Isso levou ao declínio de outra proteína e inibiu a produção de outra proteína, chamada ATAT1. A perda de ATAT1 reduziu a ligação de grupos acetil aos microtúbulos, e essa redução, por sua vez, promoveu a migração das células mieloides para o cérebro, seguida pela maturação em macrófagos, aumento da depuração de beta-amiloide e melhora da cognição em camundongos.

“Os nossos resultados sugerem que as modificações do m6A são alvos potenciais para o tratamento da doença de Alzheimer”, concluíram os autores, embora notando que ainda há muito por explorar sobre esta via na doença de Alzheimer. Como a metilação do mRNA tem um efeito fundamental em uma ampla variedade de alvos a jusante, o desenvolvimento eficaz de medicamentos dentro desta via pode exigir um avanço mais a jusante para evitar efeitos indesejados.

Referência: “A perda da m6A metiltransferase METTL3 em macrófagos derivados de monócitos melhora a patologia da doença de Alzheimer em camundongos” por Huilong Yin, Zhuan Ju, Minhua Zheng, Xiang Zhang, Wenjie Zuo, Yidi Wang, Xiaochen Ding, Xiaofang Zhang, Yingran Peng, Jiadi Li, Angang Yang e Rui Zhang, 7 de março de 2023, Biologia PLOS.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002017

Financiamento: Este estudo foi apoiado por doações da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (31801128 para YHL, 81630069, 31771439 para YA, 82173046 para ZR, 82173162 para ZX), o Programa de Ph.D. O início do financiamento de pesquisa da Universidade Médica de Xinxiang concede 505249 para YHL, e o Programa Nacional Chave de Pesquisa e Desenvolvimento concede 2016YFC1303200 para ZR. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito.