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Pesquisas do Garvan Institute of Medical Research indicam que o DNA não codificador, que compreende 98% do nosso genoma e era anteriormente considerado “lixo”, pode desempenhar um papel crucial no diagnóstico e tratamento do câncer. O estudo encontrou mutações nessas regiões que estão ligadas a 12 tipos diferentes de câncer. Essas mutações ocorrem em locais de ligação para a proteína CTCF, que são vitais para manter a estrutura 3D do genoma. Interrupções nesses locais podem contribuir para o desenvolvimento do câncer. As descobertas sugerem uma abordagem universal potencial para o tratamento do câncer que tem como alvo essas mutações comuns em vários tipos de câncer.
Pesquisadores do Instituto Garvan utilizaram inteligência artificial para identificar potenciais elementos causadores de câncer nas regiões “lixo” de ADNabrindo caminho para métodos inovadores de diagnóstico e tratamento.
De acordo com um novo estudo do Garvan Institute of Medical Research, o DNA não codificador — que compõe 98% do nosso genoma e não contém instruções para a produção de proteínas — pode conter a chave para novos diagnósticos e tratamentos de câncer. As descobertas, publicadas no periódico Pesquisa de ácidos nucléicosrevelam mutações em regiões do genoma anteriormente negligenciadas que podem contribuir para a formação e progressão de pelo menos 12 tipos diferentes de câncer, incluindo câncer de próstata, mama e colorretal.
A descoberta pode levar ao diagnóstico precoce e a novos tratamentos eficazes para muitos tipos de câncer.
“O DNA não codificador já foi descartado como 'DNA lixo' devido à sua aparente falta de função”, diz a Dra. Amanda Khoury, Diretora de Pesquisa da Garvan e coautora correspondente do estudo. “Nossa pesquisa encontrou mutações nessas regiões de DNA que podem abrir uma abordagem totalmente nova e universal para o tratamento do câncer.”
Danos ao DNA visualizados (verde) em células de câncer de mama humano (azul). Crédito: Garvan Institute
Investigando 'âncoras' de DNA interrompidas no câncer
Os pesquisadores se concentraram em mutações que afetam os sítios de ligação para uma proteína chamada CTCF, que ajuda a dobrar longas cadeias de DNA em formas específicas. Em seu trabalho prévioeles descobriram que esses locais de ligação aproximam partes distantes do DNA, formando estruturas 3D que controlam quais genes são ativados ou desativados.
“Nós já havíamos identificado um subconjunto de sítios de ligação de CTCF que são 'persistentes' – ou seja, eles agem como âncoras no genoma, presentes em diferentes tipos de células”, diz o Dr. Khoury. “Nós hipotetizamos que se essas âncoras se tornarem defeituosas, isso poderia interromper a organização 3D normal do genoma e contribuir para o câncer.”
Para testar isso, os pesquisadores desenvolveram um novo e sofisticado Aprendizado de máquina (AI) ferramenta chamada CTCF-INSITE, que usou características genômicas e epigenômicas para prever quais locais CTCF provavelmente são âncoras persistentes em um total de 12 tipos de câncer. Eles então avaliaram mais de 3000 amostras de tumores de pacientes diagnosticados com os 12 tipos de câncer, disponíveis no banco de dados do International Genome Consortium, e descobriram que as âncoras persistentes eram ricas em mutações.
Dra. Amanda Khoury e Professora Susan Clark no Garvan Institute of Medical Research em Sydney, Austrália. Crédito: Garvan Institute
“Usando nossa ferramenta de aprendizado de máquina, identificamos sítios de ligação persistentes de CTCF em 12 tipos diferentes de câncer”, diz o Dr. Wenhan Chen, primeiro autor do estudo. “Notavelmente, descobrimos que cada amostra de câncer tinha pelo menos uma mutação em um sítio de ligação persistente de CTCF.”
“Esta pesquisa confirmou que os sítios de ligação persistentes de CTCF são 'pontos críticos mutacionais' em cânceres. Acreditamos que essas mutações dão às células cancerígenas uma vantagem de sobrevivência, permitindo que elas proliferem e se espalhem”, acrescenta o Dr. Khoury.
Rumo a uma abordagem universal para o tratamento do câncer
As descobertas podem ter amplas implicações para a compreensão e o tratamento de muitos tipos de câncer. “A maioria dos novos tratamentos contra o câncer precisa ser cuidadosamente direcionada a mutações específicas, nem sempre comuns entre diferentes tipos de tumores, mas como essas âncoras CTCF são mutadas em vários tipos diferentes de câncer, estamos abrindo a possibilidade de desenvolver abordagens que podem ser eficazes para vários tipos de câncer”, diz a Professora Susan Clark, Chefe do Laboratório de Epigenética do Câncer em Garvan e autora principal do estudo.
Os pesquisadores agora estão planejando mais experimentos em larga escala usando a edição genética CRISPR para investigar como essas mutações âncora interrompem o genoma 3D e potencialmente promovem o crescimento do câncer.
“Agora que descobrimos o que acreditamos ser âncoras críticas do genoma e mostramos que elas são importantes para manter a homeostase da arquitetura do genoma, faz sentido que essas mutações de DNA não codificadoras interrompam essa homeostase na célula cancerosa – uma hipótese que testaremos quando as editarmos”, diz o professor Clark. “Observando o impacto a jusante, esperamos identificar genes-chave ou vias genéticas que são afetadas pelas mutações, o que pode servir como marcadores para detecção precoce do câncer ou alvos para novos tratamentos.”
“Encontrar essas pistas que estavam escondidas em uma vasta quantidade de dados é um exemplo poderoso de como a inteligência artificial está impulsionando a pesquisa médica”, ela diz. “Esta é uma fronteira totalmente nova no estudo do câncer, e estamos animados para explorá-la mais a fundo.”
Referência: “Aprendizado de máquina permite identificação pan-câncer de hotspots mutacionais em locais de ligação persistentes de CTCF” por Wenhan Chen, Yi C Zeng, Joanna Achinger-Kawecka, Elyssa Campbell, Alicia K Jones, Alastair G Stewart, Amanda Khoury e Susan J Clark, 02 de julho de 2024, Pesquisa de ácidos nucléicos.
DOI: 10.1093/nar/gkae530
Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa do National Health and Medical Research Council Ideas e financiamento da bolsa Investigator.