Biologia “enganadora”: os polímeros sintéticos podem substituir as proteínas naturais do corpo?

A inteligência artificial tem sido utilizada para sintetizar heteropolímeros aleatórios que imitam proteínas encontradas no soro sanguíneo e no citosol das células.

A maior parte da vida na Terra depende de polímeros compostos de 20 diferentes aminoácidos, que evoluíram para centenas de milhares de proteínas especializadas. Essas proteínas desempenham diversas funções como catalisar reações, formar a espinha dorsal e os músculos e até gerar movimento.

Porém, toda essa variedade é necessária? A biologia pode funcionar de forma tão eficaz com um número reduzido de blocos de construção e polímeros mais simples?

Ting Xu, cientista de polímeros da Universidade da Califórnia, Berkeley, pensa que sim. Ela desenvolveu uma maneira de imitar funções específicas de proteínas naturais usando apenas dois, quatro ou seis blocos de construção diferentes – aqueles usados ​​atualmente em plásticos – e descobriu que esses polímeros alternativos funcionam tão bem quanto a proteína real e são muito mais fáceis de sintetizar. do que tentar replicar o design da natureza.

Como prova de conceito, ela utilizou seu método de design, que se baseia em aprendizado de máquina ou inteligência artificial, para sintetizar polímeros que imitam o sangue plasma. O fluido biológico artificial manteve intactos os biomarcadores de proteínas naturais sem refrigeração e até tornou as proteínas naturais mais resistentes a altas temperaturas – uma melhoria em relação ao plasma sanguíneo real.

Os substitutos de proteínas, ou heteropolímeros aleatórios (RHP), podem ser um divisor de águas para aplicações biomédicas, uma vez que hoje em dia muito esforço é feito para ajustar proteínas naturais para fazer coisas para as quais não foram originalmente projetadas, ou para tentar recriar a estrutura 3D. de proteínas naturais. A entrega de medicamentos de pequenas moléculas que imitam proteínas humanas naturais é um campo de pesquisa importante.

Em vez disso, a IA poderia escolher o número, tipo e disposição certos de blocos de construção de plástico – semelhantes aos usados ​​em obturações dentárias, por exemplo – para imitar a função desejada de uma proteína, e a química simples do polímero poderia ser usada para produzi-la.

No caso do plasma sanguíneo, por exemplo, os polímeros artificiais foram concebidos para dissolver e estabilizar biomarcadores proteicos naturais no sangue. Xu e sua equipe também criaram uma mistura de polímeros sintéticos para substituir o interior de uma célula, o chamado citosol. Num tubo de ensaio cheio de fluido biológico artificial, as nanomáquinas das células, os ribossomos, continuaram a bombear proteínas naturais como se não se importassem se o fluido era natural ou artificial.

“Basicamente, todos os dados mostram que podemos usar esta estrutura de design, esta filosofia, para gerar polímeros a tal ponto que o sistema biológico não seria capaz de reconhecer se é um polímero ou se é uma proteína”, disse Xu, Professor de química e de ciência e engenharia de materiais da UC Berkeley. “Basicamente enganamos a biologia. A ideia é que se você realmente projetar e injetar seus plásticos como parte de um ecossistema, eles deverão se comportar como uma proteína. Se as outras proteínas disserem: ‘Ok, você faz parte de nós’, então tudo bem.”

A estrutura de design também abre a porta para a concepção de sistemas biológicos híbridos, onde os polímeros plásticos interagem suavemente com proteínas naturais para melhorar um sistema, como fotossíntese. E os polímeros poderiam ser degradados naturalmente, tornando o sistema reciclável e sustentável.

“Você começa a pensar em um futuro completamente novo para o plástico, em vez de todas essas commodities”, disse Xu, que também é cientista docente do Laboratório Nacional Lawrence Berkeley.

Ela e seus colegas publicaram seus resultados na edição de 8 de março da revista Natureza.

Uma feliz mistura de polímeros biológicos e abiológicos

Xu vê o tecido vivo como uma mistura complexa de proteínas que evoluíram para trabalhar juntas de forma flexível, com menos atenção dada ao aminoácido real. ácido sequência de cada proteína do que às subunidades funcionais da proteína, os locais onde essas proteínas interagem. Assim como num mecanismo de fechadura e chave, onde não faz muita diferença se a chave é de alumínio ou de aço, a composição real das subunidades funcionais é menos importante do que o que elas fazem.

E como essas misturas naturais de proteínas evoluíram aleatoriamente ao longo de milhões de anos, deveria ser possível criar misturas semelhantes aleatoriamente, com um alfabeto diferente de blocos de construção, se você usar os princípios corretos para projetá-las e selecioná-las, aliviando os cientistas da necessidade de recriar as misturas exatas de proteínas em tecidos vivos.

“A natureza não faz muitos projetos de baixo para cima, moleculares e orientados à precisão, como fazemos no laboratório”, disse Xu. “A natureza precisa de flexibilidade para chegar onde está. A natureza não diz, vamos estudar a estrutura disso vírus e fazer um antígeno para atacá-lo. Vai expressar uma biblioteca de antígenos e a partir daí escolher aquele que funciona.”

Essa aleatoriedade pode ser aproveitada para projetar polímeros sintéticos que se misturem bem com proteínas naturais, criando plásticos biocompatíveis mais facilmente do que as técnicas direcionadas atuais, diz Xu.

Trabalhando com o estatístico aplicado Haiyan Huang, professor da UC Berkeley, os pesquisadores desenvolveram métodos de aprendizagem profunda para combinar as propriedades naturais da proteína com as propriedades do polímero plástico, a fim de projetar um polímero artificial que funcione de forma semelhante, mas não idêntica, à proteína natural. Por exemplo, ao tentar projetar um fluido que estabilize proteínas naturais específicas, as propriedades mais importantes do fluido são as cargas elétricas das subunidades do polímero e se essas subunidades gostam ou não de interagir com a água – isto é, se são hidrofílicas ou hidrofóbico. Os polímeros sintéticos foram projetados para corresponder a essas propriedades, mas não a outras características das proteínas naturais do fluido.

Huang e o estudante de pós-graduação Shuni Li treinaram a técnica de aprendizagem profunda – um híbrido de inteligência artificial (IA) clássica que Huang chama de autoencodificador variacional modificado (VAE) – em um banco de dados de cerca de 60.000 proteínas naturais. Essas proteínas foram divididas em 50 segmentos de aminoácidos, e as propriedades dos segmentos foram comparadas às de polímeros artificiais compostos por apenas quatro blocos de construção.

Com o feedback dos experimentos do estudante de graduação Zhiyuan Ruan no laboratório de Xu, a equipe conseguiu sintetizar quimicamente um grupo aleatório de polímeros, RHPs, que imitava as proteínas naturais em termos de carga e hidrofobicidade.

“Olhamos para o espaço de sequência que a natureza já projetou, analisamos, fazemos o polímero corresponder ao que a natureza já evoluiu e eles funcionam”, disse Xu. “O quão bem você segue a sequência da proteína determina o desempenho do polímero obtido. Extrair informações de um sistema estabelecido, como proteínas que ocorrem naturalmente, é o atalho mais fácil para nos permitir descobrir os critérios certos para a criação de polímeros biologicamente compatíveis.”

Colegas do laboratório de Carlos Bustamante, professor de biologia molecular e celular, de química e de física da UC Berkeley, realizaram estudos com pinças ópticas de molécula única e mostraram claramente que os RHPs podem imitar o comportamento das proteínas.

Xu, Huang e seus colegas estão agora tentando imitar outras características das proteínas para reproduzir no plástico as muitas outras funções dos polímeros naturais de aminoácidos.

“Neste momento, nosso objetivo é simplesmente estabilizar as proteínas e imitar as funções mais básicas das proteínas”, disse Huang. “Mas com um design mais refinado do sistema RHP, acho que é natural explorarmos o aprimoramento de outras funções. Estamos tentando estudar quais composições de sequências podem ser informativas em relação às possíveis funções ou comportamentos proteicos que o RHP pode transportar.”

A plataforma de design abre a porta para sistemas híbridos de polímeros naturais e sintéticos, mas também sugere maneiras de fabricar materiais biocompatíveis mais facilmente, desde lágrimas ou cartilagens artificiais até revestimentos que podem ser usados ​​para administrar medicamentos.

“Se você deseja desenvolver biomateriais para interagir com seu corpo, fazer engenharia de tecidos ou administração de medicamentos, ou deseja fazer um revestimento de stent, você precisa ser compatível com sistemas biológicos”, disse Xu. “O que este artigo está dizendo é: aqui estão as regras de design. É assim que você deve interagir com os fluidos biológicos.”

Seu objetivo final é repensar totalmente a forma como os biomateriais são projetados atualmente, porque os métodos atuais – focados principalmente em imitar as estruturas de aminoácidos das proteínas naturais – não estão funcionando.

“A Food and Drug Administration não aprova nenhum novo material para biomateriais poliméricos há décadas, e acho que a razão é que muitos polímeros sintéticos não estão realmente funcionando – estamos seguindo na direção errada”, disse ela. “Não vamos deixar que a biologia nos diga como o material deve ser concebido. Estamos olhando para caminhos individuais, fatores individuais, e não olhando para isso de forma holística. A biologia é realmente complicada, mas é muito aleatória. Você realmente tem que falar a mesma língua ao lidar com materiais. É isso que quero compartilhar com a comunidade de materiais.”

Referência: “Projeto de heteropolímero baseado em população para imitar misturas de proteínas” por Zhiyuan Ruan, Shuni Li, Alexandra Grigoropoulos, Hossein Amiri, Shayna L. Hilburg, Haotian Chen, Ivan Jayapurna, Tao Jiang, Zhaoyi Gu, Alfredo Alexander-Katz, Carlos Bustamante , Haiyan Huang e Ting Xu, 8 de março de 2023, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-022-05675-0

O estudo foi financiado pelo Departamento de Defesa dos EUA, pela National Science Foundation, pelo Office of Science do Departamento de Energia e pela iniciativa Matter-to-Life da Fundação Alfred P. Sloan.