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Uma investigação recente descobriu variantes genéticas associadas ao risco da doença de Alzheimer, utilizando a sequenciação completa do genoma para fornecer novos conhecimentos sobre potenciais vias de tratamento. Este estudo destaca a importância da diversidade na pesquisa genética e visa explorar ainda mais essas variantes em estudos futuros.
Um estudo recente utilizou o sequenciamento completo do genoma para identificar com precisão genes específicos e alterações genéticas em regiões anteriormente ligadas a Alzheimer doença, com o objetivo de orientar o desenvolvimento de futuras abordagens de tratamento e prevenção.
Descobrir variantes genéticas que contribuem para a probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer é fundamental para avançar na nossa compreensão de como gerir esta doença neurodegenerativa incurável. Um estudo colaborativo entre a Escola de Saúde Pública da Universidade de Boston (BUSPH) e a Escola de Saúde Pública UTHealth Houston identificou múltiplas variantes genéticas que poderiam afetar o risco de Alzheimer, levando os cientistas um passo mais perto de identificar mecanismos biológicos que poderiam ser direcionados no desenvolvimento de tratamentos e estratégias preventivas.
Publicado na revista Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimer, o estudo utilizou o sequenciamento completo do genoma e identificou 17 variantes significativas associadas à doença de Alzheimer em cinco regiões genômicas. Estes dados permitem aos investigadores identificar genes e variantes raros e importantes, com base em estudos de associação genómica ampla, que se concentram apenas em variantes e regiões comuns.
As descobertas ressaltam o valor dos dados de sequenciamento do genoma completo na obtenção de informações há muito procuradas sobre as causas e os fatores de risco finais da doença de Alzheimer, que é a principal quinto líder causa de morte entre pessoas com 65 anos ou mais nos Estados Unidos. Sendo a forma mais comum de demência, a doença de Alzheimer afecta actualmente mais de 6 milhões de americanos e espera-se que esse número suba rapidamente para quase 13 milhões até 2050.
“Estudos anteriores de associação genômica usando variantes comuns identificaram regiões do genoma, e às vezes genes, que estão associados à doença de Alzheimer”, diz a co-autora sênior do estudo, Dra. Anita DeStefano, professora de bioestatística na BUSPH. “Os dados da sequência completa do genoma interrogam cada par de bases do genoma humano e podem fornecer mais informações sobre quais alterações genéticas específicas numa região podem estar a contribuir para o risco ou proteção da doença de Alzheimer.”
O valor da diversidade na pesquisa genética
Para o estudo, os pesquisadores conduziram análises de associação de variantes únicas e testes de associação de agregação de variantes raras usando dados de sequenciamento do genoma completo do Projeto de Sequenciamento da Doença de Alzheimer (ADSP), uma iniciativa genética que o Instituto Nacional de Saúde desenvolvido em 2012 como parte do objetivo da Lei do Projeto Nacional de Alzheimer de tratar e prevenir a doença. Os dados da ADSP incluem mais de 95 milhões de variantes entre 4.567 participantes com ou sem a doença.
Entre as 17 variantes significativas associadas à doença de Alzheimer, a KAT8 variante foi uma das mais notáveis, pois foi associada à doença tanto na análise de variante única quanto na de variante rara. Os pesquisadores também encontraram associações com vários raros TREM2 variantes.
“Ao utilizar a sequenciação completa do genoma numa amostra diversificada, fomos capazes não só de identificar novas variantes genéticas associadas ao risco da doença de Alzheimer em regiões genéticas conhecidas, mas também de caracterizar se as associações conhecidas e novas são partilhadas entre as populações”, afirma o co-autor do estudo. autora principal e correspondente, Dra. Chloé Sarnowski, professora assistente do Departamento de Epidemiologia da Escola de Saúde Pública UTHealth Houston.
O ADSP inclui participantes etnicamente diversos e as avaliações específicas da população concentraram-se nos subgrupos de ascendência branca/europeia, negra/afro-americana e hispânica/latina, bem como uma meta-análise multipopulacional. Historicamente, as populações negras e latinas têm sido sub-representado em estudos genéticos da doença de Alzheimer, apesar de terem uma prevalência mais elevada da doença do que outros grupos étnicos.
“Incluir participantes que representam ancestrais genéticos diversos e ambientes diversos em termos de determinantes sociais da saúde é importante para compreender todo o espectro do risco da doença de Alzheimer, uma vez que tanto a prevalência da doença como as frequências das variantes genéticas podem diferir entre as populações”, afirma. Dr. DeStefano. Os tamanhos das amostras nas análises específicas da população eram pequenos, por isso a equipe tinha capacidade limitada para detectar associações, diz ela, “mas replicamos diferenças populacionais conhecidas para o APOE gene, que é um dos genes de risco mais conhecidos e mais fortes para a doença de Alzheimer.”
Direções Futuras na Pesquisa Genética da Doença de Alzheimer
Em estudos futuros, os investigadores esperam examinar as variantes específicas da população que identificaram em amostras muito maiores, bem como explorar como estas variantes afectam o funcionamento biológico.
“Atualmente, estamos trabalhando na expansão desta pesquisa para poder usar o sequenciamento completo do genoma com amostras maiores no ADSP para poder observar toda a gama de variantes genéticas, não apenas nas regiões genéticas conhecidas da doença de Alzheimer, mas em todo o mundo. genoma”, diz a co-autora Dra. Gina Peloso, professora associada de bioestatística na BUSPH.
Referência: “Principais variantes através dos dados de sequência do genoma completo do Projeto de Sequenciamento da Doença de Alzheimer” por Yanbing Wang, Chloé Sarnowski, Honghuang Lin, Achilleas N. Pitsillides, Nancy L. Heard-Costa, Seung Hoan Choi, Dongyu Wang, Joshua C. Bis, Elizabeth E. Blue, Eric Boerwinkle, Philip L. De Jager, Myriam Fornage, Ellen M. Wijsman, Sudha Seshadri, Josée Dupuis, Gina M. Peloso, Anita L. DeStefano e, 21 de março de 2024, Alzheimer e Demência.
DOI: 10.1002/alz.13705
O estudo também foi co-liderado por Yanbing Wang enquanto ela era estudante de doutorado em bioestatística na BUSPH. Foi financiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento sob os números de prêmio U01 AG058589 e U01 AG068221.