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Pesquisadores da PSI desenvolveram proteínas semelhantes a anticorpos que aumentam o efeito da toxina botulínica A1 (Botox), permitindo potencialmente um alívio mais rápido em terapias médicas. O estudo revela que estas proteínas, chamadas DARPins, podem acelerar o impacto da toxina, oferecendo novas possibilidades no tratamento da dor e do espasmo muscular.
Pesquisadores do Instituto Paul Scherrer fizeram um grande avanço no aprimoramento das aplicações médicas da toxina botulínica A1, comumente conhecida como Botox. Ao criar proteínas semelhantes a anticorpos, eles aceleraram o impacto da enzima na transmissão do sinal nervoso. Este avanço implica que o Botox poderia potencialmente oferecer um alívio da dor mais rápido do que era possível anteriormente. Suas descobertas foram publicadas recentemente na revista Comunicações da Natureza.
A neurotoxina botulínica A1, mais conhecida pela marca registrada Botox, é na verdade uma toxina nervosa produzida por bactérias. Ganhou ampla consciência pública através do seu uso como auxiliar cosmético. Muitas pessoas injetam nas rugas para fazê-las parecer mais jovens. A substância bloqueia a transmissão de sinais dos nervos para os músculos, relaxando-os para que as características faciais pareçam suaves.
O que é menos conhecido: o Botox também é usado com muita frequência na medicina terapêutica para tratar condições que podem ser atribuídas a cãibras musculares ou sinais nervosos defeituosos, incluindo dores, espasmos, problemas urinários, ranger de dentes e desalinhamentos, por exemplo do olhos. O Botox é ainda usado no tratamento do câncer de estômago, para bloquear o nervo vago e, assim, retardar o crescimento do tumor.
Em qualquer terapia, é fundamental utilizar este medicamento altamente eficaz de forma muito direcionada e com dosagem cuidadosa, uma vez que o Botox é a toxina nervosa natural mais potente de todas, o que pode levar a uma paralisia perigosa num quadro clínico denominado botulismo. Apenas cerca de cem nanogramas administrados por via intravenosa podem ser suficientes para matar uma pessoa, porque a toxina paralisa os músculos respiratórios, juntamente com outros.
Diferentes tipos de botox
As neurotoxinas botulínicas são categorizadas em sete grupos de sorotipos, designados pelas letras de A a G. O Botox usado em cosméticos vem do primeiro grupo. Para ser mais preciso, é designado subtipo A1. Sabe-se que três outros sorotipos – B, E e F – também podem levar ao botulismo em humanos, com E e F agindo significativamente mais rapidamente, mas não por tanto tempo quanto A e B. O efeito se instala após apenas algumas horas e dura algumas semanas, o que abre opções importantes na terapia da dor e na ortopedia, por exemplo. Os tipos C e D são eficazes em alguns animais espécies como pássaros; até o momento, nenhum caso de botulismo foi observado com o tipo G.
Os sorotipos são produzidos principalmente por diferentes cepas da bactéria Clostridium botulinum. Esses micróbios prosperam anaerobicamente, isto é, na ausência de oxigênio, e são encontrados principalmente no solo, bem como em sedimentos marinhos e fluviais. Se entrarem nos alimentos e forem armazenados em recipientes herméticos, como pode ser o caso dos produtos em conserva, existe o risco de contaminação pela toxina. Comê-lo pode causar botulismo. Contudo, a doença ocorre muito raramente; nos últimos dez anos, houve apenas um ou dois casos por ano na Suíça.
Resultados surpreendentes
Num projeto de pesquisa, uma equipe liderada por Richard Kammerer, do Laboratório de Pesquisa Biomolecular do PSI, queria investigar se seria possível influenciar a ação da toxina. “Para isso, juntamente com o bioquímico Andreas Plückthun, da Universidade de Zurique, produzimos 25 chamados DARPins”, diz Kammerer. DARPins são pequenas proteínas produzidas artificialmente que funcionam de forma semelhante aos anticorpos. Eles são usados em terapia e diagnóstico, bem como em pesquisas médicas fundamentais.
A ideia era encontrar DARPins que se ligassem seletivamente ao chamado domínio catalítico do Botox sorotipo A1, parte da enzima responsável por seu efeito nos nervos, cortando certas proteínas. Esperava-se que os DARPins inibissem esta função.
“In vitro – isto é, em amostras individuais no tubo de ensaio – identificamos um candidato adequado que limita a função da toxina botulínica”, relata Kammerer. Através de estudos na Swiss Light Source da PSI SLS, os pesquisadores conseguiram observar com precisão o complexo do DARPin e o domínio catalítico, até o nível molecular, e descobrir como o DARPin evita a clivagem. Mas quando os investigadores também testaram este DARPin em culturas de células, em colaboração com uma equipa do Instituto de Biomedicina da Universidade de Pádua, em Itália, um efeito completamente diferente – oposto, na verdade – tornou-se subitamente aparente: a acção tóxica do Botox – a clivagem de proteínas que são importantes para a transmissão dos sinais dos nervos – teve efeito ainda mais rápido do que o habitual.
“No início pensamos que tínhamos feito algo errado”, diz Oneda Leka, pesquisadora de pós-doutorado no Laboratório de Pesquisa Biomolecular do PSI e primeira autora do estudo. Mas outras experiências confirmaram a descoberta contraditória: em vez de diminuir, o efeito tóxico da enzima Botox acelerou.
Agora os pesquisadores repetiram os experimentos com músculos reais, os diafragmas de ratos. Estes permanecem intactos por muito tempo em uma solução nutritiva e são um modelo preferido para testar os efeitos das toxinas nervosas. Também aqui os resultados indicaram que, com o DARPin, o efeito paralisante da toxina se manifestou duas vezes mais rapidamente.
Novas opções para terapia com Botox
Agora a grande questão era: Por que isso acontece? A possível explicação é muito complexa bioquimicamente. Simplificando, as DARPins desestabilizam a toxina de tal forma que são transportadas mais rapidamente para o interior das células nervosas. Como resultado, a toxina faz efeito mais rapidamente.
“Por esse motivo, acreditamos que o DARPin poderia ampliar o espectro de possíveis usos da neurotoxina botulínica”, diz Oneda Leka. Embora os investigadores não tenham realizado quaisquer testes comparativos no âmbito deste estudo, parece que a neurotoxina botulínica A1 com DARPin funciona consideravelmente mais rápido do que A1 sem os anticorpos.
Ao mesmo tempo, a duração do efeito permanece significativamente mais longa do que a de E e F. Portanto, a adição deste DARPin fornece uma variante intermediária entre o serotipo A e os serotipos E e F. O resultado – por mais inesperado que tenha sido – abre novas portas. possibilidades de tratamento de diversas doenças. De acordo com Richard Kammerer: “Na medicina da dor, um aditivo que acelera o início do efeito de um medicamento extremamente eficaz e de longa duração pode ser interessante”.
Referência: “A DARPin promove início mais rápido da ação da neurotoxina botulínica A1” por Oneda Leka, Yufan Wu, Giulia Zanetti, Sven Furler, Thomas Reinberg, Joana Marinho, Jonas V. Schaefer, Andreas Plückthun, Xiaodan Li, Marco Pirazzini e Richard A. Kammerer, 18 de dezembro de 2023, Comunicações da Natureza.
DOI: 10.1038/s41467-023-44102-4