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O câncer de fígado é uma doença grave e potencialmente fatal que se origina no fígado, um dos órgãos mais vitais do corpo. Responsável por mais de 700.000 mortes anualmente em todo o mundo, esta doença maligna resulta frequentemente de doenças hepáticas pré-existentes, como cirrose ou hepatite.
As descobertas de experimentos em células e ratos podem levar à criação de uma nova classe de medicamentos anticâncer.
Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde e do Hospital Geral de Massachusetts, em Boston, descobriram uma nova estratégia promissora para combater o câncer de fígado, que pode abrir caminho para uma nova classe de medicamentos anticâncer. Através de uma série de experiências com células e ratos, os cientistas observaram que uma enzima gerada nas células cancerígenas do fígado tem a capacidade de transformar certos compostos em agentes anticancerígenos, destruindo eficazmente as células cancerígenas e diminuindo a gravidade da doença nos animais.
Os cientistas propõem que esta enzima pode servir como um alvo potencial para a criação de novos medicamentos para combater o cancro do fígado, e também poderia ser aplicada a outras formas de cancro e doenças.
“Encontramos uma molécula que mata células de um câncer de fígado raro de uma maneira única”, disse o cientista translacional Matthew Hall, Ph.D., um dos líderes do trabalho no Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais (NCATS) do NIH. “Surgiu de uma triagem para encontrar moléculas que matam seletivamente células cancerígenas do fígado humano. Foi preciso muito trabalho para descobrir que a molécula é convertida por uma enzima nessas células cancerígenas do fígado, criando uma droga tóxica e anticancerígena.”
Hall, Nabeel Bardeesy, Ph.D., especialista em câncer de fígado do Massachusetts General Hospital e seus colegas relataram seus resultados na revista Natureza Câncer.
A descoberta decorre de uma colaboração entre o Massachusetts General Hospital e os pesquisadores do NCATS. Bardeesy estava originalmente estudando o colangiocarcinoma, um tipo de câncer de fígado que afeta o ducto biliar. O câncer é caracterizado por mutações na enzima IDH1. A equipe de Bardeesy queria encontrar compostos e medicamentos que pudessem ser eficazes contra a mutação IDH1. Através de uma colaboração com o NCATS, Hall e outros cientistas do NCATS testaram rapidamente milhares de medicamentos aprovados e agentes experimentais contra o cancro quanto à sua eficácia na destruição de células de colangiocarcinoma, tendo o IDH1 como alvo.
Eles encontraram várias moléculas, incluindo uma chamada YC-1, que poderia matar as células cancerígenas. No entanto, quando observaram como o YC-1 estava funcionando, descobriram que o composto não estava afetando a mutação IDH1.
Os pesquisadores de Massachusetts mostraram que as células cancerígenas do fígado produziam uma enzima, SULT1A1. A enzima ativou o composto YC-1, tornando-o tóxico para células tumorais em culturas de células cancerígenas e modelos de camundongos com câncer de fígado. Nos modelos animais tratados com YC-1, os tumores hepáticos tiveram crescimento reduzido ou diminuíram. Por outro lado, os investigadores não encontraram alterações nos tumores tratados com YC-1 em animais com células cancerígenas sem a enzima.
Os pesquisadores examinaram outros bancos de dados de resultados de triagem de drogas em bibliotecas de compostos e medicamentos para combinar a atividade da droga com a atividade da SULT1A1. Eles também analisaram um grande banco de dados de compostos anticâncer do Instituto Nacional do Câncer em busca de possibilidades adicionais de testar sua atividade com a enzima.
Eles identificaram várias classes de compostos que dependiam do SULT1A1 para sua atividade destruidora de tumores. Usando métodos computacionais, eles previram outros compostos que provavelmente também dependiam do SULT1A1.
“Assim que descobrimos o YC-1 ativado pela SULT1A1, isso nos levou a perguntar: 'Que outros compostos são ativos e podem matar células pelo mesmo mecanismo?' Hall disse. “Podemos identificar outros compostos que estavam sendo desenvolvidos e demonstrar que eles também estavam ativos devido à ativação da SULT1A1? A resposta foi sim. Encontramos outros compostos com o mesmo mecanismo de ação do YC-1.”
Os cientistas sugerem que estas descobertas têm implicações mais amplas para o desenvolvimento de novos medicamentos anticancerígenos. “Acreditamos que estas moléculas têm potencial para serem uma classe inexplorada de medicamentos anticancerígenos que dependem da SULT1A1 para a sua atividade contra tumores”, disse Bardeesy.
Os pesquisadores veem o YC-1 e moléculas semelhantes como protótipos para o desenvolvimento de compostos que poderiam ser eficazes contra proteínas importantes nas células. A modificação de diferentes partes dessas moléculas poderia torná-las mais específicas para tais proteínas. Os pesquisadores apontam para a criação de um “kit de ferramentas de moléculas ativadas por SULT1A1” que poderia afetar muitos alvos diferentes.
Esse kit de ferramentas é composto por centenas de moléculas conhecidas. Em teoria, o kit de ferramentas abrange muitos tipos de enzimas, chamadas sulfotransferases, que atuam em diferentes tecidos do corpo. Por exemplo, além da SULT1A1, a sulfotransferase humana SULT4A1 está ativa no cérebro. Ele pode ativar um subconjunto de moléculas do kit de ferramentas. Isto pode ser útil no desenvolvimento de medicamentos específicos para cancros cerebrais.
“Sabíamos que os medicamentos dependentes de SULT1A1 já tinham sido identificados”, disse Bardeesy. “Nossos resultados sugerem que poderia haver outros compostos dependentes de SULT1A1 com gamas de alvos diferentes. A identificação de tais compostos e alvos nas células pode ter implicações potenciais para o desenvolvimento de outros tipos de pequenas moléculas e medicamentos, não apenas limitados a estes cancros. Isto pode se tornar uma nova abordagem para algumas doenças.”
Referência: “A sulfonação de alquiladores dependente de SULT1A1 é uma vulnerabilidade dependente de linhagem de câncer de fígado” por Lei Shi, William Shen, Mindy I. Davis, Ke Kong, Phuong Vu, Supriya K. Saha, Ramzi Adil, Johannes Kreuzer, Regina Egan , Tobie D. Lee, Patricia Greninger, Jonathan H. Camarão, Wei Zhao, Ting-Yu Wei, Mi Zhou, Jason Eccleston, Jonathan Sussman, Ujjawal Manocha, Vajira Weerasekara, Hiroshi Kondo, Vindhya Vijay, Meng-Ju Wu, Sara E Kearney, Jeffrey Ho, Joseph McClanaghan, Ellen Murchie, Giovanna S. Crowther, Samarjit Patnaik, Matthew B. Boxer, Min Shen, David T. Ting, William Y. Kim, Ben Z. Stanger, Vikram Deshpande, Cristina R. Ferrone , Cyril H. Benes, Wilhelm Haas, Matthew D. Hall e Nabeel Bardeesy, 13 de março de 2023, Natureza Câncer.
DOI: 10.1038/s43018-023-00523-0
O estudo foi financiado pelo MGH Fund for Medical Discovery Award, pela Cholangiocarcinoma Foundation Christopher J. Wilke Memorial Research Fellowship, pela V Foundation for Cancer Research, pelo Departamento de Defesa e pela Gallagher Chair in Gastrointestinal Cancer Research and Target Cancer Foundation e pela Prêmio de Excelência MGH.