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Os pesquisadores identificaram novos genes promotores da senescência em humanos usando um sistema de triagem CRISPR/Cas9 em todo o genoma. Esta descoberta oferece uma nova abordagem terapêutica para tratar o envelhecimento e patologias relacionadas.
A senescência celular, um estado de parada permanente do crescimento, emergiu como uma marca registrada e um fator fundamental do envelhecimento do organismo. É regulado por fatores genéticos e epigenéticos. Apesar de alguns genes associados ao envelhecimento relatados anteriormente, a identidade e os papéis de genes adicionais envolvidos na regulação do envelhecimento celular humano ainda precisam ser elucidados. No entanto, falta uma investigação sistemática sobre a intervenção destes genes no tratamento do envelhecimento e de doenças relacionadas com o envelhecimento.
Quantos genes promotores do envelhecimento existem no genoma humano? Quais são os mecanismos moleculares pelos quais esses genes regulam o envelhecimento? A terapia genética pode aliviar o envelhecimento individual? Recentemente, investigadores da Academia Chinesa de Ciências lançaram uma nova luz sobre a regulação do envelhecimento.
Recentemente, pesquisadores do Instituto de Zoologia da Academia Chinesa de Ciências (CAS), da Universidade de Pequim e do Instituto de Genômica de Pequim da CAS colaboraram para identificar novos genes promotores da senescência humana usando um sistema de triagem CRISPR/Cas9 em todo o genoma e fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do envelhecimento e de patologias relacionadas ao envelhecimento.
Neste estudo, os pesquisadores realizaram triagens baseadas em CRISPR/Cas9 em todo o genoma em células-tronco humanas de envelhecimento prematuro e identificaram mais de 100 genes candidatos à promoção da senescência. Eles verificaram ainda a eficácia da inativação de cada um dos 50 principais genes candidatos na promoção do rejuvenescimento celular usando sgRNAs direcionados.
Entre eles, KAT7 que codifica uma histona acetiltransferase foi identificada como um dos principais alvos no alívio da senescência celular. Aumentou nas células precursoras mesenquimais humanas durante o envelhecimento fisiológico e patológico. KAT7 a depleção atenuou a senescência celular, enquanto KAT7 a superexpressão acelerou a senescência celular.
Mecanisticamente, a inativação do KAT7 diminuiu a acetilação da histona H3 lisina 14, reprimida pág.15TINTA4b transcrição e células-tronco humanas senescentes rejuvenescidas.
Estudos cumulativos descreveram que o acúmulo de células senescentes e células pró-inflamatórias associado à idade em tecidos e órgãos contribui para o desenvolvimento e progressão do envelhecimento, bem como para distúrbios relacionados ao envelhecimento. A ablação profilática de células senescentes mitiga a degeneração dos tecidos e prolonga a saúde dos ratos.
Neste estudo os pesquisadores descobriram que a injeção intravenosa de um vetor lentiviral que codifica Cas9/sg-KAT7 reduziu as proporções de células senescentes e células pró-inflamatórias no fígado, diminuiu os fatores do fenótipo secretor associado à senescência circulatória (SASP) no soro e prolongou a expectativa de saúde e de vida de camundongos idosos.
Figura. A terapia genética direcionada ao Kat7 prolonga a vida útil de camundongos naturalmente envelhecidos e com progéria. Crédito: IOZ
Estes resultados sugerem que a terapia genética baseada na inativação de fator único pode ser suficiente para prolongar a vida útil do rato. Os pesquisadores também descobriram que o tratamento com o vetor lentiviral que codifica Cas9/sg-KAT7 ou um inibidor de KAT7 WM-3835 aliviou a senescência dos hepatócitos humanos e reduziu a expressão dos genes SASP, sugerindo a possibilidade de aplicação dessas intervenções em ambientes clínicos.
Ao todo, este estudo expandiu com sucesso a lista de genes promotores da senescência humana usando a tela genômica CRISPR/Cas9 e demonstrou conceitualmente que a terapia genética baseada na inativação de fator único é capaz de retardar o envelhecimento individual. Este estudo não só aprofunda a nossa compreensão do mecanismo de envelhecimento, mas também fornece novos alvos potenciais para intervenções no envelhecimento.
Referência: “Uma tela baseada em CRISPR de todo o genoma identifica KAT7 como um impulsionador da senescência celular” por Wei Wang, Yuxuan Zheng, Shuhui Sun, Wei Li, Moshi Song, Qianzhao Ji, Zeming Wu, Zunpeng Liu, Yanling Fan, Feifei Liu , Jingyi Li, Concepcion Rodriguez Esteban, Si Wang, Qi Zhou, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Weiqi Zhang, Jing Qu, Fuchou Tang e Guang-Hui Liu, 6 de janeiro de 2021, Medicina Translacional Científica.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2655