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Pesquisadores do MIT descobriram que peptídeos normalmente secretados pelas células que revestem o estômago têm atividade antimicrobiana até então desconhecida. Crédito: Ella Maru Studio
O corpo humano produz muitos peptídeos antimicrobianos que ajudam o sistema imunológico a evitar infecções. Os cientistas que esperam aproveitar estes péptidos como potenciais antibióticos descobriram agora que outros péptidos no corpo humano também podem ter efeitos antimicrobianos potentes, expandindo o conjunto de novos candidatos a antibióticos.
No novo estudo, pesquisadores de MIT e a Universidade de Nápoles Federico II descobriram que fragmentos da proteína pepsinogênio, uma enzima usada para digerir os alimentos no estômago, podem matar bactérias como Salmonella e E. coli.
Os pesquisadores acreditam que, ao modificar esses peptídeos para aumentar sua atividade antimicrobiana, eles poderão desenvolver peptídeos sintéticos que poderiam ser usados como antibióticos contra bactérias resistentes a medicamentos.
“Esses peptídeos realmente constituem um excelente modelo para a engenharia. A ideia agora é usar a biologia sintética para modificá-los ainda mais e torná-los mais potentes”, diz Cesar de la Fuente-Nunez, pós-doutorado no MIT e bolsista da Fundação Areces, e um dos autores seniores do artigo.
Outros autores do artigo do MIT, que aparece na edição de 20 de agosto da revista Biologia Sintética ACSsão Timothy Lu, professor associado de engenharia elétrica e informática e de engenharia biológica, e Marcelo Der Torossian Torres, ex-aluno visitante.
Descobrindo novas funções
Os peptídeos antimicrobianos, encontrados em quase todos os organismos vivos, podem matar muitos micróbios, mas normalmente não são poderosos o suficiente para atuarem como antibióticos por si próprios. Muitos cientistas, incluindo de la Fuente-Nunez e Lu, têm explorado formas de criar versões mais potentes destes péptidos, na esperança de encontrar novas armas para combater o problema crescente colocado pelas bactérias resistentes aos antibióticos.
Neste estudo, os investigadores queriam explorar se outras proteínas encontradas no corpo humano, fora dos peptídeos antimicrobianos anteriormente conhecidos, também poderiam ser capazes de matar bactérias. Para tanto, eles desenvolveram um algoritmo de busca que analisa bancos de dados de sequências de proteínas humanas em busca de semelhanças com peptídeos antimicrobianos conhecidos.
“É uma abordagem de mineração de dados para encontrar facilmente peptídeos que antes eram inexplorados”, diz de la Fuente-Nunez. “Temos padrões que sabemos estarem associados a peptídeos antimicrobianos clássicos, e o mecanismo de busca percorre o banco de dados e encontra padrões que se parecem com o que sabemos que constitui um peptídeo que mata bactérias.”
Num rastreio de quase 2.000 proteínas humanas, o algoritmo identificou cerca de 800 com possível atividade antimicrobiana. No artigo da ACS Synthetic Biology, a equipe de pesquisa se concentrou no peptídeo pepsinogênio, cujo papel é quebrar as proteínas dos alimentos. Depois que o pepsinogênio é secretado pelas células que revestem o estômago, o cloridrato ácido no estômago mistura-se com o pepsinogênio, convertendo-o em pepsina A, que digere proteínas, e em vários outros pequenos fragmentos.
Esses fragmentos, que antes não tinham funções conhecidas, apareceram como candidatos na triagem antimicrobiana.
Assim que os investigadores identificaram esses candidatos, testaram-nos contra bactérias cultivadas em placas de laboratório e descobriram que podiam matar uma variedade de micróbios, incluindo agentes patogénicos de origem alimentar, como Salmonella e E. coli, bem como outros, incluindo Pseudomonas aeruginosa, que frequentemente infecta os pulmões de pacientes com fibrose cística. Este efeito foi observado tanto em pH ácido, semelhante ao do estômago, quanto em pH neutro.
“O estômago humano é atacado por muitas bactérias patogénicas, por isso faz sentido que tenhamos um mecanismo de defesa do hospedeiro para nos defendermos de tais ataques”, diz de la Fuente-Nunez.
Drogas mais potentes
Os pesquisadores também testaram os três fragmentos de pepsinogênio contra um Pseudomonas aeruginosa infecção de pele em ratos e descobriu que os peptídeos reduziram significativamente as infecções. O mecanismo exato pelo qual os peptídeos matam as bactérias é desconhecido, mas a hipótese dos pesquisadores é que suas cargas positivas permitem que os peptídeos se liguem às membranas bacterianas carregadas negativamente e façam buracos nelas, um mecanismo semelhante ao de outros peptídeos antimicrobianos.
Os pesquisadores esperam agora modificar esses peptídeos para torná-los mais eficazes, para que possam ser potencialmente usados como antibióticos. Eles também estão buscando novos peptídeos de outros organismos além dos humanos e planejam investigar mais detalhadamente alguns dos outros peptídeos humanos identificados pelo algoritmo.
“Temos um atlas de todas essas moléculas, e o próximo passo é demonstrar se cada uma delas realmente tem propriedades antimicrobianas e se cada uma delas poderia ser desenvolvida como um novo antimicrobiano”, diz de la Fuente-Nunez.
Referência: “Identificação de novos peptídeos antimicrobianos multifuncionais crípticos do estômago humano possibilitados por uma plataforma computacional-experimental” por Katia Pane, Valeria Cafaro, Angela Avitabile, Marcelo Der Torossian Torres, Adriana Vollaro, Eliana De Gregorio, Maria Rosaria Catania, Antimo Di Maro, Andrea Bosso, Giovanni Gallo, Anna Zanfardino, Mario Varcamonti, Elio Pizzo, Alberto Di Donato, Timothy K. Lu, Cesar de la Fuente-Nunez e Eugenio Notomista, 20 de agosto de 2018, Biologia Sintética ACS.
DOI: 10.1021/acssynbio.8b00084