Como um gás potencialmente mortal pode ajudar a combater a inflamação

Espumas que incorporam pequenas quantidades de gás monóxido de carbono podem ser entregues ao trato gastrointestinal para combater a colite e outras condições.

O monóxido de carbono é talvez mais conhecido como um gás potencialmente mortal. No entanto, em pequenas doses, tem qualidades benéficas: foi demonstrado que reduz a inflamação e pode ajudar a estimular a regeneração dos tecidos.

Uma equipe de cientistas desenvolveu agora uma nova maneira de fornecer monóxido de carbono ao corpo, evitando seus efeitos potencialmente prejudiciais. Inspirado nas técnicas usadas em Gastronomia molecular, eles foram capazes de incorporar monóxido de carbono em espumas estáveis ​​que podem ser entregues ao trato digestivo. O estudo foi liderado por pesquisadores do MITHospital Brigham and Women, o Universidade de Iowae Centro Médico Beth Israel Deaconess

Em pesquisas realizadas em ratos, os cientistas mostraram que essas espumas reduziram a inflamação do cólon e ajudaram a reverter a insuficiência hepática aguda causada pela overdose de paracetamol. Segundo os autores, a nova técnica, descrita em 29 de junho de 2022, em um Medicina Translacional Científica papel, também poderia ser usado para fornecer outros gases terapêuticos.

“A capacidade de fornecer um gás abre novas oportunidades de como pensamos a terapêutica. Geralmente não pensamos em um gás como uma terapêutica que você tomaria por via oral (ou que poderia ser administrado por via retal), então isso oferece uma maneira nova e excitante de pensar sobre como podemos ajudar os pacientes”, diz Giovanni Traverso, Karl van Tassel Career Development Professor Assistente de Engenharia Mecânica no MIT e gastroenterologista no Brigham and Women's Hospital.

Traverso e Leo Otterbein, professor de cirurgia na Harvard Medical School e no Beth Israel Deaconess Medical Center, são os autores seniores do artigo. Os principais autores são James Byrne, médico-cientista e oncologista de radiação da Universidade de Iowa (ex-residente do Mass General Brigham/Dana Farber Radiation Oncology Program) e pesquisador afiliado do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT; David Gallo, pesquisador do Beth Israel Deaconess; e Hannah Boyce, engenheira de pesquisa da Brigham and Women's.

Entrega por espuma

Desde o final da década de 1990, Otterbein estuda os efeitos terapêuticos de baixas doses de monóxido de carbono. Foi demonstrado que o gás confere efeitos benéficos na prevenção da rejeição de órgãos transplantados, na redução do crescimento tumoral e na modulação da inflamação e da lesão aguda dos tecidos.

Quando inalado em altas concentrações, o monóxido de carbono liga-se à hemoglobina no sangue e impede que o corpo obtenha oxigênio suficiente, o que pode levar a sérios efeitos à saúde e até à morte. No entanto, em doses mais baixas, tem efeitos benéficos, como reduzir a inflamação e promover a regeneração dos tecidos, diz Otterbein.

“Há anos que sabemos que o monóxido de carbono pode proporcionar efeitos benéficos em todos os tipos de patologias, quando administrado como gás inalado”, diz ele. “No entanto, tem sido um desafio usá-lo na clínica, por uma série de razões relacionadas à administração segura e reprodutível e às preocupações dos profissionais de saúde, o que levou as pessoas a quererem encontrar outras maneiras de administrá-lo.”

Há alguns anos, Traverso e Otterbein foram apresentados por Christoph Steiger, ex-pós-doutorado do MIT e autor do novo estudo. O laboratório de Traverso é especializado no desenvolvimento de novos métodos para administração de medicamentos ao trato gastrointestinal. Para enfrentar o desafio de fornecer um gás, eles tiveram a ideia de incorporar o gás numa espuma, da mesma forma que os chefs usam o dióxido de carbono para criar espumas infundidas com frutas, vegetais ou outros sabores.

A equipe de pesquisa também projetou materiais sólidos que incorporam pequenas bolhas de gás. Crédito: Cortesia do Traverso Lab

As espumas culinárias são geralmente criadas adicionando um agente espessante ou gelificante a um líquido ou sólido que foi purificado e, em seguida, batendo-o para incorporar ar ou usando um sifão especializado que injeta gases como dióxido de carbono ou ar comprimido.

A equipe do MIT criou um sifão modificado que poderia ser conectado a qualquer tipo de recipiente de gás, permitindo incorporar monóxido de carbono em sua espuma. Para criar as espumas, usaram aditivos alimentares como alginato, metilcelulose e maltodextrina. Goma xantana também foi adicionada para estabilizar as espumas. Variando a quantidade de goma xantana, os pesquisadores puderam controlar quanto tempo levaria para o gás ser liberado após a administração das espumas.

Depois de mostrar que podiam controlar o tempo de liberação do gás no corpo, os pesquisadores decidiram testar as espumas para algumas aplicações diferentes. Primeiro, estudaram dois tipos de aplicações tópicas, análogas à aplicação de um creme para aliviar áreas inflamadas ou com coceira. Em um estudo com ratos, eles descobriram que a administração da espuma por via retal reduziu a inflamação causada por colite ou proctite induzida por radiação (inflamação do reto que pode ser causada por tratamento de radiação para câncer cervical ou de próstata).

Os tratamentos atuais para a colite e outras doenças inflamatórias, como a doença de Crohn, geralmente envolvem medicamentos que suprimem o sistema imunológico, o que pode tornar os pacientes mais suscetíveis a infecções. Tratar essas condições com uma espuma que pode ser aplicada diretamente no tecido inflamado oferece uma alternativa potencial, ou abordagem complementar, a esses tratamentos imunossupressores, dizem os pesquisadores. Embora as espumas tenham sido administradas por via retal neste estudo, também poderia ser possível administrá-las por via oral, dizem os pesquisadores.

“As espumas são muito fáceis de usar, o que ajudará na tradução para o atendimento ao paciente”, diz Byrne.

Controlando a dose

Os investigadores começaram então a investigar possíveis aplicações sistémicas, nas quais o monóxido de carbono poderia ser entregue a órgãos remotos, como o fígado, devido à sua capacidade de se difundir a partir do tracto GI para outras partes do corpo. Para este estudo, eles usaram um modelo de rato com overdose de paracetamol, que causa graves danos ao fígado. Eles descobriram que o gás fornecido ao trato gastrointestinal inferior foi capaz de atingir o fígado e reduzir bastante a quantidade de inflamação e danos aos tecidos observados ali.

Nestes experimentos, os pesquisadores não encontraram quaisquer efeitos adversos após a administração de monóxido de carbono. Estudos anteriores em humanos demonstraram que pequenas quantidades de monóxido de carbono podem ser inaladas com segurança. Um indivíduo saudável tem uma concentração de monóxido de carbono de cerca de 1% na corrente sanguínea, e estudos com voluntários humanos demonstraram que níveis tão elevados como 14% podem ser tolerados sem efeitos adversos.

“Achamos que com a espuma utilizada neste estudo não estamos nem perto dos níveis que nos preocupariam”, diz Otterbein. “O que aprendemos com os testes de gás inalado abriu caminho para dizer que é seguro, desde que você saiba e possa controlar a quantidade que está administrando, como qualquer medicamento. Esse é outro aspecto interessante desta abordagem: podemos controlar a dose exata.”

Neste estudo, os pesquisadores também criaram géis contendo monóxido de carbono, bem como sólidos cheios de gás, usando técnicas semelhantes às usadas para fazer Pop Rocks, os doces duros que contêm bolhas pressurizadas de dióxido de carbono. Eles planejam testá-los em estudos futuros, além de desenvolver as espumas para possíveis testes em pacientes humanos.

Referência: “Distribuição de monóxido de carbono terapêutico por materiais aprisionadores de gás” por James D. Byrne, David Gallo, Hannah Boyce, Sarah L. Becker, Kristi M. Kezar, Alicia T. Cotoia, Vivian R. Feig, Aaron Lopes, Eva Csizmadia, Maria Serena Longhi, Jung Seung Lee, Hyunjoon Kim, Adam J. Wentworth, Sidharth Shankar, Ghee Rye Lee, Jianling Bi, Emily Witt, Keiko Ishida, Alison Hayward, Johannes LP Kuosmanen, Josh Jenkins, Jacob Wainer, Aya Aragon, Kaitlyn Wong, Christoph Steiger, William R. Jeck, Dustin E. Bosch, Mitchell C. Coleman, Douglas R. Spitz, Michael Tift, Robert Langer, Leo E. Otterbein e Giovanni Traverso, 29 de junho de 2022, Medicina Translacional Científica.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abl4135

A pesquisa foi financiada, em parte, pelo Prêmio Jovem Investigador da Prostate Cancer Foundation, pelo Prêmio de Investigador Inicial do Programa de Câncer de Próstata do Departamento de Defesa, pela bolsa Hope Funds for Cancer Research, pela National Football League Players Association, pelo Departamento de Defesa e pelo MIT. Departamento de Engenharia Mecânica.