Por favor, avalie esta postagem
Pesquisadores da OSU encontraram compostos que transformam a proteína Bcl-2 de um protetor de células cancerígenas em um assassino de tumores, oferecendo novas possibilidades de tratamento para câncer de mama e outros tipos de câncer. Essa descoberta pode levar a terapias que visam especificamente células cancerígenas, deixando células normais ilesas.
Pesquisadores da OSU encontraram compostos que transformam a proteína Bcl-2 em um assassino de tumores, oferecendo novas terapias para câncer de mama. Estudos mostraram que esses compostos matam efetivamente células cancerígenas ao mudar o formato da Bcl-2. Passos futuros envolvem avançar para testes em humanos e usos veterinários.
Pesquisadores da Universidade Estadual do Oregon identificaram compostos que transformam uma proteína conhecida por proteger células cancerígenas em um destruidor de tumores.
Pesquisadores relatam que seu estudo de vários anos abre caminho para possíveis tratamentos para câncer de mama e outros tipos de câncer que dependem da proteína Bcl-2 para resistir à terapia e desenvolver resistência aos medicamentos.
“O Santo Graal na pesquisa do câncer é encontrar um alvo molecular que desempenhe um papel importante e essencial no crescimento das células cancerígenas, que você possa perseguir sem causar efeitos colaterais – isto é, sem afetar células normais”, disse Siva Kolluri, professor de toxicologia ambiental e molecular na Faculdade de Ciências Agrárias. “Várias vias controlam uma célula normal para ser normal, e as células cancerígenas sequestram uma dessas vias que controlam a taxa de proliferação e/ou morte.”
Mecanismos de morte celular
Muitos tipos de células são reciclados, disse Kolluri, por meio de um processo de morte celular programada chamado apoptose. As células cancerígenas, no entanto, neutralizam caminhos que normalmente matam células, permitindo que essas células cresçam fora de controle e, em muitos casos, metastatizem, ou se espalhem, para outras partes do corpo.
Bcl-2 é uma proteína antiapoptose produzida em níveis mais altos por algumas células cancerígenas e tem sido usada como alvo por muitos pesquisadores de medicamentos, disse Kolluri. A inibição de Bcl-2 tem sido bem-sucedida no tratamento de certos cânceres de sangue, mas não para cânceres sólidos, como o câncer de mama.
“As células cancerígenas são tão inteligentes que descobrem maneiras de sobreviver”, disse Kolluri. “Muitas terapias funcionam por um tempo. Mas é como fazer um carro parar, apenas para que ele se mova novamente. Aqui estamos tirando completamente as rodas do carro. Usamos a mesma via Bcl-2, mas fundamentalmente fizemos uma nova descoberta: mudando como essa proteína funciona para que ela comece a matar células cancerígenas.”
Christiane Löhr, à esquerda, e Siva Kolluri. Crédito: Taylor Cockrell, OSU Daily Barometer
Pesquisa inovadora sobre câncer de mama triplo negativo
A pesquisa liderada por Kolluri e Christiane Löhr, professora de patologia anatômica no Carlson College of Veterinary Medicine, envolveu o estudo do câncer de mama triplo-negativo em culturas de células e modelos de camundongos.
O câncer de mama triplo-negativo, assim chamado porque suas células não têm três receptores específicos encontrados em outros cânceres de mama, é uma das formas mais agressivas de câncer de mama. Ele é responsável por cerca de 20% de todos os diagnósticos de câncer de mama, observam os cientistas – incluindo 15% daqueles com os piores prognósticos.
Kolluri e Löhr apresentaram suas descobertas em dois estudos publicados recentemente.
A primeira, que aparece em Comunicações de Pesquisa sobre Câncerdescreve como eles descobriram e testaram um novo composto que muda o formato da molécula Bcl-2. A mudança expõe o que eles chamam de “conformação assassina” da Bcl-2, que leva à morte celular.
O segundo, em Farmacologia e Ciência Translacional da ACSmostra que outro composto induz a morte de células de câncer de mama em cultura e suprime a metástase pulmonar do câncer de mama em um modelo de camundongo. Os pulmões são um local primário para o qual o câncer de mama se espalha.
Implicações promissoras e etapas futuras
“Isso é muito promissor porque muitos cânceres metastáticos têm altos níveis de Bcl-2”, disse Löhr. “Essa expressão aumentada de Bcl-2 também é comum em cânceres que se tornaram resistentes a terapias. Alterar a conformação de Bcl-2 e usar essa via para matar células é uma abordagem distintamente diferente do que foi tentado antes. Alterar a função de uma proteína em uma célula viva é bastante surpreendente e o potencial para atacar cânceres que escaparam de outros tratamentos, enquanto deixa as células normais intactas, está lá.”
Os cientistas observam que seus resultados são resultado de anos de pesquisa mecanicista e altamente detalhada.
“Estávamos estudando uma proteína que normalmente regula genes no núcleo, descobrindo que a mesma proteína também matava células, e que ela migra do núcleo para a mitocôndria”, disse Kolluri. “Essa migração está levando as células a morrerem – como ela vai para a mitocôndria e como ela mata as células? Essa proteína nuclear interage com Bcl-2 – é assim que Bcl-2 se transforma em um assassino.”
“Um avanço como esse está em andamento há muitos anos”, acrescentou Löhr. “Nós provamos todas as peças que precisam estar no lugar e mostramos uma prova de conceito. E isso tem potencial além dos humanos, como casos de linfoma em cães. É um passo mais fácil do laboratório para o uso veterinário do que para o uso humano.”
“Os próximos passos envolvem identificar parceiros para avançar esta pesquisa em direção à tradução, testando em modelos pré-clínicos adicionais e, eventualmente, avançando os compostos para testes em humanos”, disse Kolluri.
Referência: “Identificação e caracterização de um conversor funcional de molécula pequena Bcl-2” por Prasad R. Kopparapu, Martin C. Pearce, Christiane V. Löhr, Cathy Duong, Hyo Sang Jang, Shanthakumar Tyavanagimatt, Edmond F. O'Donnell, 3º, Harikrishna Nakshatri e Siva K. Kolluri, 4 de março de 2024, Comunicações de Pesquisa sobre Câncer.
DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0526
“Pequeno conversor funcional de molécula de linfoma de células B-2 (Bcl-2) suprime metástase de pulmão de câncer de mama” por Prasad R. Kopparapu, Christiane V. Löhr, Martin C. Pearce, Shanthakumar Tyavanagimatt, Harikrishna Nakshatri e Siva K. Kolluri, 1 de maio de 2024, Farmacologia e Ciência Translacional da ACS.
DOI: 10.1021/acsptsci.3c00360
Outros cientistas da OSU que contribuíram para a pesquisa foram Prasad Kopparapu, Martin Pearce e Shanthakumar Tyavanagimatt. O trabalho também envolveu Harikrishna Nakshatri da Indiana University School of Medicine.
O Instituto Nacional de Alimentos e Agricultura do Departamento de Agricultura dos EUA, o Comando de Pesquisa Médica e Material do Exército dos EUA e o Instituto Nacional do Câncer dos EUA Instituto Nacional de Saúde apoiou o trabalho.