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Dr. Jan Böttcher, líder do grupo e TUM Junior Fellow no Instituto de Imunologia Molecular do Klinikum rechts der Isar (à esquerda) e o aluno de doutorado Sebastian Lacher em frente a uma imagem de microscopia de imunofluorescência de um tumor no qual células imunes infiltrantes do tumor podem ser vistas. No periódico Naturezaos cientistas descrevem um mecanismo pelo qual os tumores impedem que células T semelhantes a células-tronco se desenvolvam em células T citotóxicas que poderiam combater o câncer. Crédito: Astrid Eckert / TUM
Um estudo revelou que os tumores bloqueiam as respostas imunológicas usando prostaglandina E2, fornecendo novos insights para melhorar as imunoterapias contra o câncer.
Os tumores inibem ativamente o desenvolvimento de respostas imunes por células T citotóxicas, cruciais para combater o câncer. Pela primeira vez, pesquisadores da Universidade Técnica de Munique (TUM) e do Hospital Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) descobriram os mecanismos precisos por trás disso. Publicado no periódico Naturezaseu estudo oferece insights para novas imunoterapias contra o câncer e pode aumentar a eficácia dos tratamentos atuais. Um estudo de acompanhamento, também publicado em Naturezacorrobora esses achados.
No câncer, os tumores frequentemente prejudicam a resposta imunológica do corpo. Por exemplo, eles podem impedir que as células imunológicas percebam as células cancerígenas como uma ameaça ou torná-las inativas. As imunoterapias visam superar esses mecanismos e estimular o sistema imunológico, em particular as células T. No entanto, essas terapias não funcionam para um grande número de pacientes com câncer. Pesquisadores ao redor do mundo estão procurando as causas e novas contra-estratégias.
Substância mensageira interrompe o desenvolvimento efetor de células T em tumores
Uma equipe liderada pelo Dr. Jan Böttcher, líder do grupo de pesquisa no Instituto de Imunologia Molecular da TUM, e pelo Prof. Sebastian Kobold, Diretor Adjunto do Departamento de Farmacologia Clínica da LMU Klinikum München, descobriu agora que os tumores usam uma substância mensageira para influenciar as células imunes em uma fase inicial da resposta imune. Muitas células cancerígenas mostram secreção aumentada da substância mensageira prostaglandina E2. Os pesquisadores conseguiram mostrar que a prostaglandina E2 se liga a EP2 e EP4, dois receptores na superfície de certas células imunes.
Essas chamadas células T semelhantes a tronco migram de outras áreas do corpo para o tumor. Se a resposta imune for bem-sucedida, elas se multiplicam no tumor e se desenvolvem em células T citotóxicas que atacam o câncer. “Todo esse processo é fortemente limitado quando os tumores secretam prostaglandina E2 e esse fator se liga aos receptores EP2 e EP4”, diz Jan Böttcher. “A resposta das células T entra em colapso e o tumor pode progredir.” Se os pesquisadores impedissem a interação de substâncias mensageiras e receptores em modelos de tumor, o sistema imunológico era capaz de combater os tumores de forma eficaz.
As terapias atuais abordam um ponto posterior da resposta imune
“Descobrimos um mecanismo que influencia a resposta imune do corpo em uma fase crucial”, diz Jan Böttcher. “Muitos tumores impedem que as células T semelhantes a tronco gerem células T citotóxicas no tumor que poderiam atacar o câncer.”
As imunoterapias atuais visam evitar que o câncer desligue as respostas imunológicas em uma fase posterior. As terapias de inibidores de checkpoint, por exemplo, visam liberar o bloqueio de células T citotóxicas totalmente diferenciadas e “ligá-las novamente”. Antes que a temida exaustão das células T se instale, o que outros pesquisadores estão tentando evitar, as células T diferenciadas também devem estar presentes.
Aumentar a eficácia das terapias existentes
“As abordagens de tratamento atuais provavelmente seriam mais eficazes se os efeitos da prostaglandina E2 nas células T semelhantes a células-tronco fossem bloqueados para permitir sua diferenciação desimpedida dentro do tecido tumoral”, diz Sebastian Kobold.
Isso se aplica similarmente a abordagens recentes que dependem da proteína IL-2 para estimular células T. O estudo atual mostra que, assim que a prostaglandina E2 se liga aos dois receptores, as células T não conseguem mais responder à IL-2. “Suspeitamos que até mesmo os próprios sinais de IL-2 do corpo podem ser suficientes para permitir que as células T combatam com sucesso o câncer, uma vez que os efeitos da prostaglandina E2 tenham sido interrompidos”, diz Sebastian Kobold.
Um segundo estudo em Natureza confirma os resultados
Uma segunda publicação de pesquisa na Nature investiga os efeitos da prostaglandina E2 no sistema imunológico. Para este estudo, os autores, pesquisadores do Hospital Universitário de Lausanne, colaboraram com a equipe de Munique. Em seu laboratório, eles, entre outras coisas, examinaram células T de tecido tumoral humano. Quando bloquearam a liberação de prostaglandina E2 no tecido canceroso, as células T mostraram melhor expansão e, portanto, foram capazes de combater células cancerosas humanas de forma mais eficaz.
Começa a busca por contra-estratégias
“Agora temos um ponto de partida concreto para melhorar significativamente as imunoterapias”, diz Jan Böttcher. “Pesquisadores ao redor do mundo devem agora desenvolver estratégias para superar a defesa dos tumores. Precisamos interromper os efeitos da prostaglandina E2 – seja impedindo que os tumores produzam a molécula ou tornando as células imunes resistentes a ela.”
Referências:
“PGE2 limita a expansão efetora de células T CD8+ semelhantes a tronco que infiltram tumores” por Sebastian B. Lacher, Janina Dörr, Gustavo P. de Almeida, Julian Hönninger, Felix Bayerl, Anna Hirschberger, Anna-Marie Pedde, Philippa Meiser, Lukas Ramsauer, Thomas J. Rudolph, Nadine Spranger, Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Sebastian Jarosch, Arman Oner, Lisa Gregor, Stefanie Lesch, Stefanos Michaelides, Luisa Fertig, Daria Briukhovetska, Lina Majed, Sophia Stock, Dirk H. Busch, Veit R. Buchholz, Percy A. Knolle, Dietmar Zehn, Denarda Dangaj Laniti, Sebastian Kobold e Jan P. Böttcher, 24 de abril de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07254-x
“PGE2 inibe a expansão de TIL ao interromper a sinalização de IL-2 e a função mitocondrial” por Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Helen Carrasco Hope, Marion Arnaud, Mathieu Desbuisson, Nicolas Rayroux, David Barras, Maria Masid, Baptiste Murgues, Bovannak S. Chap, Marco Ongaro, Ioanna A. Rota, Catherine Ronet, Aspram Minasyan, Johanna Chiffelle, Sebastian B. Lacher, Sara Bobisse, Clément Murgues, Eleonora Ghisoni, Khaoula Ouchen, Ribal Bou Mjahed, Fabrizio Benedetti, Naoill Abdellaoui, Riccardo Turrini, Philippe O. Gannon, Khalil Zaman, Patrice Mathevet, Loic Lelievre, Isaac Crespo, Marcus Conrad, Gregory Verdeil, Lana E. Kandalaft, Julien Dagher, Jesus Corria-Osorio, Marie-Agnes Doucey, Ping-Chih Ho, Alexandre Harari, Nicola Vannini, Jan P. Böttcher, Denarda Dangaj Laniti e George Coukos, 24 de abril de 2024, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07352-w