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Ilustração de nanopartículas que imitam o vírus da gripe entrando e liberando mRNA em uma célula hospedeira (parte superior). Uma proteína especial na superfície da nanopartícula faz com que ela se funda com a membrana endossomal, permitindo que sua carga de mRNA escape com segurança para a célula hospedeira (parte inferior). Crédito: Angewandte Chemie Edição Internacional
Nanoengenheiros da Universidade da Califórnia em San Diego desenvolveram uma maneira nova e potencialmente mais eficaz de entregar mensagens ARN (mRNA) nas células. A abordagem deles envolve empacotar mRNA dentro de nanopartículas que imitam a gripe vírus—um veículo naturalmente eficiente para entregar material genético, como RNA, dentro das células.
As novas nanopartículas de entrega de mRNA são descritas em artigo publicado recentemente na revista Angewandte Chemie Edição Internacional.
O trabalho aborda um grande desafio no campo da entrega de medicamentos: colocar grandes moléculas biológicas de medicamentos nas células com segurança e protegê-las de organelas chamadas endossomos. Esses minúsculos ácidoBolhas cheias dentro da célula servem como barreiras que prendem e digerem grandes moléculas que tentam entrar. Para que a terapêutica biológica faça o seu trabalho uma vez dentro da célula, eles precisam de uma forma de escapar dos endossomos.
“Os métodos atuais de entrega de mRNA não têm mecanismos de escape endossomal muito eficazes, portanto a quantidade de mRNA que realmente é liberada nas células e mostra efeito é muito baixa. A maioria deles é desperdiçada quando são administradas”, disse o autor sênior Liangfang Zhang, professor de nanoengenharia na Escola de Engenharia Jacobs da UC San Diego.
Conseguir uma fuga endossomal eficiente seria um divisor de águas para vacinas e terapias de mRNA, explicou Zhang. “Se você conseguir inserir mais mRNA nas células, isso significa que você pode tomar uma dose muito menor de uma vacina de mRNA, e isso pode reduzir os efeitos colaterais e, ao mesmo tempo, alcançar a mesma eficácia.” Também poderia melhorar a entrega de pequenos RNA interferentes (siRNA) nas células, que são usados em algumas formas de terapia genética.
Na natureza, os vírus fazem um excelente trabalho ao escapar do endossomo. O vírus influenza A, por exemplo, possui uma proteína especial em sua superfície chamada hemaglutinina que, quando ativada por ácido dentro do endossomo, faz com que o vírus funda sua membrana com a membrana endossomal. Isto abre o endossomo, permitindo que o vírus libere seu material genético na célula hospedeira sem ser destruído.
Zhang e sua equipe desenvolveram nanopartículas de entrega de mRNA que imitam a capacidade do vírus da gripe de fazer isso. Para produzir as nanopartículas, os pesquisadores modificaram células geneticamente em laboratório para expressar a proteína hemaglutinina em suas membranas celulares. Eles então separaram as membranas das células, quebraram-nas em pequenos pedaços e revestiram-nas em nanopartículas feitas de um polímero biodegradável que foi pré-embalado com moléculas de mRNA em seu interior.
O produto final é uma nanopartícula semelhante ao vírus da gripe que pode entrar numa célula, sair do endossoma e libertar a sua carga útil de ARNm para fazer o seu trabalho: instruir a célula a produzir proteínas.
Os pesquisadores testaram as nanopartículas em ratos. As nanopartículas foram embaladas com mRNA que codifica uma proteína bioluminescente chamada Cipridina luciferase. Eles foram administrados tanto pelo nariz – os ratos inalaram gotículas de uma solução contendo nanopartículas aplicadas nas narinas – quanto por injeção intravenosa. Os pesquisadores criaram imagens dos narizes e analisaram o sangue dos ratos e encontraram uma quantidade significativa de sinal de bioluminescência. Esta foi uma prova de que as nanopartículas semelhantes ao vírus da gripe entregaram eficazmente as suas cargas úteis de ARNm às células in vivo.
Os pesquisadores estão agora testando seu sistema para entrega de cargas terapêuticas de mRNA e siRNA.
Referência: “Nanopartículas revestidas com membrana celular que imitam vírus para entrega citosólica de mRNA” por Joon Ho Park, Animesh Mohapatra, Jiarong Zhou, Maya Holay, Nishta Krishnan, Dr. , 25 de outubro de 2021, Angewandte Chemie Edição Internacional.
DOI: 10.1002/anie.202113671
Este trabalho é apoiado pelo Escritório Conjunto de Ciência e Tecnologia para Defesa Química e Biológica da Agência de Redução de Ameaças de Defesa (concessão HDTRA1-18-1-0014 e HDTRA1-21-1-0010).