Nanopartículas projetadas pelo MIT aumentam células imunológicas

Programar o sistema imunológico do corpo para atacar as células cancerosas teve resultados promissores no tratamento de cânceres no sangue, como linfoma e leucemia. Esta tática tem se mostrado mais desafiadora para tumores sólidos, como câncer de mama ou de pulmão, mas MIT os pesquisadores desenvolveram agora uma nova maneira de aumentar a resposta imunológica contra tumores sólidos.

Ao desenvolver “mochilas” de nanopartículas que contêm drogas estimulantes do sistema imunológico e anexá-las diretamente às células T, os engenheiros do MIT mostraram, num estudo com ratos, que poderiam aumentar a atividade dessas células T sem efeitos colaterais prejudiciais. Em mais de metade dos animais tratados, os tumores desapareceram completamente.

“Descobrimos que você poderia melhorar muito a eficácia da terapia com células T com medicamentos que ajudam as células T do doador a sobreviver e funcionar de maneira mais eficaz. Ainda mais importante, conseguimos isso sem qualquer toxicidade que você vê com a injeção sistêmica dos medicamentos”, diz Darrell Irvine, professor de engenharia biológica e de ciência e engenharia de materiais, diretor associado do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT. , e o autor sênior do estudo.

Irvine é um dos cofundadores de uma empresa chamada Torque Biotherapeutics, que planeja iniciar testes clínicos dessa abordagem neste verão. Os principais autores do artigo, que aparece na edição de 9 de julho da Nature Biotechnology, são o ex-pós-doutorado do MIT Li Tang, que agora está no Instituto Federal Suíço de Tecnologia (EPFL), e o ex-aluno de pós-graduação do MIT Yiran Zheng.

Aproveitando o sistema imunológico

As células T são células imunológicas especializadas que percorrem o corpo, identificando e matando as células infectadas. Os investigadores do cancro há muito que se intrigam com a possibilidade de aproveitar estas células imunitárias para destruir tumores, através de uma abordagem chamada terapia adotiva com células T. Para conseguir isso, os pesquisadores precisam ser capazes de criar grandes populações de células T que possam reconhecer e atacar um tumor.

“A ideia geral é cultivar um grande número de células T específicas do tumor e depois infundi-las nos pacientes”, diz Irvine.

Os pesquisadores desenvolveram duas maneiras principais de criar populações de células T que podem atacar tumores. Uma delas é remover células T específicas do tumor de uma biópsia do tumor, cultivá-las em uma placa de laboratório e depois devolvê-las ao paciente. A outra é retirar células T circulantes do sangue do paciente e modificá-las geneticamente para que tenham como alvo uma proteína encontrada na superfície da célula tumoral, ou expô-las a proteínas tumorais na esperança de que as células T sejam ativadas contra essas proteínas.

Estes métodos demonstraram algum sucesso contra linfomas e leucemias, mas revelaram-se difíceis de gerar uma resposta imunitária forte contra tumores sólidos. Os pesquisadores tentaram aumentar a resposta aos tumores sólidos injetando drogas estimulantes do sistema imunológico chamadas citocinas, juntamente com as células T. No entanto, estes medicamentos têm efeitos secundários prejudiciais, incluindo inflamação, porque tendem a estimular qualquer célula T que encontrem. Isto limita a quantidade de medicamento que pode ser administrada.

Para superar isso, Irvine e seus colegas têm trabalhado em técnicas para estimular apenas as células T específicas do tumor. Em 2010, eles relataram uma maneira de fazer isso anexando pequenas esferas chamadas lipossomas às células T direcionadas ao tumor. Esses lipossomas carregam uma carga útil de citocinas que pode ser liberada para estimular apenas as células T próximas. No entanto, as partículas só podiam transportar uma pequena quantidade da droga e começaram a liberá-la assim que as células T foram injetadas no corpo.

Para o estudo da Nature Biotechnology, os pesquisadores criaram um novo tipo de nanopartícula que pode transportar 100 vezes mais droga e só a libera depois que as células T encontram o tumor. Estas partículas consistem num gel feito de moléculas da citocina IL-15 mantidas juntas por um agente de reticulação que é concebido para se degradar apenas quando a célula T que transporta as partículas atinge o tumor e é activada. Esta ativação é sinalizada por uma alteração química na superfície das células T.

“Isso nos permitiu vincular a ativação das células T à taxa de liberação do medicamento”, diz Irvine. “Os nanogéis se dissolvem preferencialmente quando as células T estão em locais onde veem o antígeno tumoral: no tumor e nos gânglios linfáticos que drenam o tumor. A droga é liberada com mais eficiência nos locais onde você deseja e não em algum tecido saudável onde possa causar problemas.”

Resposta aprimorada

Os investigadores testaram esta abordagem em ratos cujas células T foram geneticamente modificadas para expressar um receptor de células T que tem como alvo uma proteína encontrada em tumores de melanoma. Em cerca de 60% dos ratos, a terapia foi tão eficaz que os tumores desapareceram completamente após vários tratamentos. Os investigadores também mostraram que a ligação das nanopartículas às células T humanas que foram geneticamente modificadas para atingir as células do glioblastoma permitiu-lhes matar as células do glioblastoma de forma muito mais eficaz.

Os investigadores também descobriram que, com as nanopartículas, poderiam dar aos ratos oito vezes mais IL-15 sem efeitos secundários, em comparação com a injeção da droga em todo o corpo.

A Torque Biotherapeutics, empresa que realiza ensaios clínicos para esse tratamento, planeja testá-lo em diversos tipos de tumores. Irvine diz que a esperança é que esta abordagem possa funcionar para qualquer tumor sólido ou sanguíneo, desde que haja um alvo conhecido que possa ser programado nas células T. Ele agora planeja explorar se outras drogas além da IL-15 poderiam ser ainda mais eficazes na estimulação de células T.

A pesquisa foi financiada pelo Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard; a Aliança de Pesquisa do Melanoma; o Marble Center for Cancer Nanomedicine do Instituto Koch; e uma subvenção (básica) de apoio ao Instituto Koch do Instituto Nacional do Câncer.

Referência: “Aprimorando a terapia com células T por meio da entrega de medicamentos com nanopartículas responsivas à sinalização de TCR” por Li Tang, Yiran Zheng, Mariane Bandeira Melo, Llian Mabardi, Ana P Castaño, Yu-Qing Xie, Na Li, Sagar B Kudchodkar, Hing C Wong , Emily K Jeng, Marcela V Maus e Darrell J Irvine, 9 de julho de 2018, Biotecnologia da Natureza.
DOI: 10.1038/nbt.4181