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O estudo revela que a engenharia em nível de cromossomo pode ser alcançada em mamíferos.
Os pesquisadores projetam as primeiras alterações cromossômicas sustentáveis em ratos.
Na natureza, as alterações cromossómicas evolutivas podem levar um milhão de anos, mas os cientistas relataram recentemente uma nova técnica para a fusão cromossómica programável que criou com sucesso ratos com alterações genéticas que ocorrem numa escala evolutiva de um milhão de anos em laboratório. As descobertas podem esclarecer como os rearranjos cromossómicos – os feixes organizados de genes estruturados fornecidos em números iguais por cada progenitor, que alinham e trocam ou misturam características para produzir descendentes – impactam a evolução.
Em um estudo publicado na revista Ciência, os pesquisadores mostram que a engenharia em nível cromossômico é possível em mamíferos. Eles criaram com sucesso um rato doméstico de laboratório com um cariótipo novo e sustentável, oferecendo informações cruciais sobre como os rearranjos cromossômicos podem influenciar a evolução.
“O rato doméstico de laboratório manteve um cariótipo padrão de 40 cromossomos – ou a imagem completa dos cromossomos de um organismo – após mais de 100 anos de reprodução artificial”, disse o coautor Li Zhikun, pesquisador da Academia Chinesa de Ciências (CAS). ) Instituto de Zoologia e Laboratório Estadual de Células-Tronco e Biologia Reprodutiva. “Em escalas de tempo mais longas, no entanto, as alterações cariotípicas causadas por rearranjos cromossômicos são comuns. Os roedores têm 3,2 a 3,5 rearranjos por milhão de anos, enquanto os primatas têm 1,6.”
Ao fundir dois cromossomos de tamanho médio, os pesquisadores produziram o primeiro cariótipo de engenharia sustentável para ratos de laboratório. Este rato carrega dois cromossomos fundidos. Crédito: Wang Qiang
Segundo Li, mesmo pequenas mudanças podem ter um impacto enorme. Nos primatas, as alterações de 1,6 são a diferença entre humanos e gorilas. Os gorilas têm dois cromossomos distintos, enquanto os humanos têm dois cromossomos mesclados, e uma translocação entre os cromossomos humanos ancestrais resultou em dois cromossomos diferentes nos gorilas. Individualmente, fusões ou translocações podem resultar em cromossomos ausentes ou adicionais, bem como em doenças como a leucemia infantil.
Embora a confiabilidade consistente dos cromossomos seja útil para aprender como as coisas funcionam em uma escala de tempo curta, Li acredita que a capacidade de projetar modificações pode enriquecer a compreensão genética ao longo de milênios, incluindo como corrigir cromossomos desalinhados ou malformados. Outros cientistas alteraram com sucesso os cromossomas das leveduras, mas os esforços para transferir a tecnologia para os mamíferos falharam.
O desafio, de acordo com o coautor Wang Libin, do CAS e do Instituto de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Pequim, é que o processo envolve a extração de células-tronco de embriões de camundongos não fertilizados, o que significa que as células têm apenas um par de cromossomos.
Existem dois conjuntos de cromossomos nas células diplóides que alinham e negociam a genética do organismo resultante. Isso é conhecido como impressão genômica e ocorre quando um gene dominante é marcado como ativo enquanto um gene recessivo é marcado como inativo. O processo pode ser manipulado cientificamente, mas a informação não ficou presa em tentativas anteriores em células de mamíferos.
“A impressão genómica é frequentemente perdida, o que significa que a informação sobre quais genes deveriam estar activos desaparece, em células estaminais embrionárias haplóides, limitando a sua pluripotência e engenharia genética”, disse Wang. “Descobrimos recentemente que, ao excluir três regiões impressas, poderíamos estabelecer um padrão estável de impressão semelhante ao esperma nas células.”
Sem as três regiões naturalmente impressas, o padrão de impressão projetado pelos pesquisadores poderia se firmar, permitindo-lhes fundir cromossomos específicos. Eles testaram-no fundindo dois cromossomas de tamanho médio – 4 e 5 – cabeça com cauda e os dois maiores cromossomas – 1 e 2 – em duas orientações, resultando em cariótipos com três arranjos diferentes.
“As formações iniciais e a diferenciação das células-tronco foram minimamente afetadas; no entanto, cariótipos com cromossomos 1 e 2 fundidos resultaram em interrupção do desenvolvimento”, disse Wang. “O menor cromossomo fundido composto pelos cromossomos 4 e 5 foi transmitido com sucesso aos descendentes.”
Os cariótipos com o cromossomo 2 fundido ao topo do cromossomo 1 não levaram a nenhum filhote de camundongo a termo, enquanto o arranjo oposto produziu filhotes que cresceram e se tornaram adultos maiores, mais ansiosos e fisicamente mais lentos, em comparação com os camundongos com o cromossomo 4 fundido e 5 cromossomos. Apenas os camundongos com cromossomos 4 e 5 fundidos foram capazes de produzir descendentes com camundongos do tipo selvagem, mas a uma taxa muito menor do que os camundongos de laboratório padrão.
Os pesquisadores descobriram que a fertilidade enfraquecida resultou de uma anormalidade na forma como os cromossomos se separaram após o alinhamento, disse Wang. Ele explicou que esta descoberta demonstrou a importância do rearranjo cromossômico no estabelecimento do isolamento reprodutivo, que é um sinal evolutivo chave do surgimento de um novo espécies.
“Alguns ratos de engenharia mostraram comportamento anormal e crescimento excessivo pós-natal, enquanto outros exibiram diminuição da fecundidade, sugerindo que, embora a mudança na informação genética fosse limitada, a fusão dos cromossomos animais poderia ter efeitos profundos”, disse LI. “Usando uma plataforma de células-tronco embrionárias haplóides fixas e edição genética em um modelo de rato de laboratório, demonstramos experimentalmente que o evento de rearranjo cromossômico é a força motriz por trás da evolução das espécies e importante para o isolamento reprodutivo, fornecendo uma rota potencial para engenharia em larga escala de ADN em mamíferos.”
Referência: “Um cariótipo de rato sustentável criado pela fusão programada de cromossomos” por Li-Bin Wang, Zhi-Kun Li, Le-Yun Wang, Kai Xu, Tian-Tian Ji, Yi-Huan Mao, Si-Nan Ma, Tao Liu, Cheng-Fang Tu, Qian Zhao, Xu-Ning Fan, Chao Liu, Li-Ying Wang, You-Jia Shu, Ning Yang, Qi Zhou e Wei Li, 25 de agosto de 2022, Ciência.
DOI: 10.1126/science.abm1964
O estudo foi financiado pela Academia Chinesa de Ciências e pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China.