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Os investigadores descobriram um “mecanismo de guarda” na proteína GBP1 que regula a sua capacidade de atacar micróbios nas células infectadas. Esta descoberta explora a interação entre GBP1 e PIM1 e tem implicações para potenciais tratamentos contra doenças como Toxoplasma, Clamídia, Tuberculose e câncer. O mecanismo de controle, comparado a um sistema de “fechadura e chave”, poderia oferecer intervenções terapêuticas inovadoras.
O mecanismo de proteção da proteína de ataque pode ser usado para matar patógenos como o Toxoplasma e células cancerígenas.
Os investigadores identificaram um “mecanismo de guarda” para a GBP1, uma proteína conhecida por atingir micróbios dentro de células infectadas. Esta descoberta inovadora poderá abrir caminho para tratamentos inovadores contra doenças como o toxoplasma, a clamídia, a tuberculose e até o cancro.
Um estudo recente liderado pela Universidade de Birmingham e publicado na revista Ciência descobriu o mecanismo de fechadura e chave que controla a proteína de ataque GPB1. GBP1 é ativado durante a inflamação e tem potencial para atacar as membranas dentro das células e destruí-las.
Mecanismo de fechadura e chave
Esta investigação descobriu que a actividade da GBP1 é gerida através da fosforilação – um procedimento no qual um grupo fosfato é adicionado a uma proteína por enzimas chamadas proteínas quinases. A quinase que tem como alvo o GBP1 é chamada PIM1 e também pode ser ativada durante a inflamação. A GBP1 fosforilada, por sua vez, está ligada a uma proteína de suporte, que mantém as células espectadoras não infectadas protegidas do ataque descontrolado da membrana da GBP1 e da morte celular.
O mecanismo recém-descoberto impede que o GPB1 ataque indiscriminadamente as membranas celulares, criando um mecanismo de guarda que é sensível à interrupção pelas ações de patógenos dentro das células. A nova descoberta foi feita por Daniel Fisch, ex-Ph.D. estudante no laboratório Frickel trabalhando no estudo.
Dr. Daniel Fisch disse: “Este foi um projeto fantástico para trabalhar nos últimos seis anos e envolveu muitos grupos de pesquisa de todo o mundo. Nada disso teria sido possível sem a ajuda de nossos colegas e amigos do Instituto Francis Crick em Londres, EMBL em Grenoble (França), ETH Zurique (Suíça) e Universidade de Osaka (Japão).”
Implicações e pesquisas futuras
Dra. Eva Frickel, pesquisadora sênior do Wellcome Trust no Universidade de Birmingham, que liderou o estudo explicou: “Esta descoberta é significativa por vários motivos. Em primeiro lugar, sabia-se que mecanismos de guarda como o que controla a GBP1 existiam na biologia vegetal, mas nem tanto nos mamíferos. Pense nisso como um sistema de fechadura e chave. O GPB1 quer sair e atacar as membranas celulares, mas o PIM1 é a chave, o que significa que o GPB1 está trancado em segurança.“
“A segunda razão é que esta descoberta pode ter múltiplas aplicações terapêuticas. Agora que sabemos como o GBP1 é controlado, podemos explorar maneiras de ligar e desligar esta função à vontade, usando-a para matar patógenos.”
A Dra. Frickel e sua equipe conduziram esta pesquisa inicial sobre o Toxoplasma gondii, um parasita unicelular comum em gatos. Embora seja improvável que as infecções por Toxoplasma na Europa e nos países ocidentais causem doenças graves, nos países da América do Sul pode causar infecções oculares recorrentes e cegueira e é particularmente perigoso para mulheres grávidas.
Os pesquisadores descobriram que o Toxoplasma bloqueia a sinalização inflamatória dentro das células, impedindo a produção do PIM1, o que significa que o sistema “fechadura e chave” desaparece, liberando o GBP1 para atacar o parasita. Desligar o PIM1 com um inibidor ou manipular o genoma da célula também resultou no ataque do GPB1 ao Toxoplasma e na remoção das células infectadas.
Dr. Frickel continuou: “Este mecanismo também poderia funcionar em outros patógenos, como Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis e Staphylococcus, todos os principais patógenos causadores de doenças que estão se tornando cada vez mais resistentes aos antibióticos. Ao controlar o mecanismo de guarda, poderíamos usar a proteína de ataque para eliminar os patógenos do corpo. Já começámos a olhar para esta oportunidade para ver se somos capazes de replicar o que vimos nas nossas experiências com Toxoplasma. Também estamos extremamente entusiasmados com a forma como isso poderia ser usado para matar células cancerígenas.”
O PIM1 é uma molécula chave na sobrevivência das células cancerosas, enquanto o GPB1 é ativado pelo efeito inflamatório do câncer. Os investigadores pensam que, ao bloquear a interacção entre PIM1 e GPB1, poderiam eliminar especificamente as células cancerígenas.
Dr Frickel disse: “As implicações para o tratamento do câncer são enormes. Acreditamos que este mecanismo de guarda está ativo nas células cancerosas, então o próximo passo é explorar isso e ver se podemos bloquear a guarda e eliminar seletivamente as células cancerígenas. Existe um inibidor no mercado que usamos para interromper a interação PIM1 e GPB1. Então, se isso funcionar, você poderá usar esse medicamento para desbloquear o GPB1 e atacar as células cancerígenas. Ainda há um longo caminho a percorrer, mas a descoberta do mecanismo de guarda PIM1 pode ser um grande primeiro passo na descoberta de novas formas de tratar o cancro e agentes patogénicos cada vez mais resistentes aos antibióticos.”
Referência: “PIM1 controla a atividade do GBP1 para limitar autodanos e proteger contra infecções por patógenos” por Daniel Fisch, Moritz M. Pfleiderer, Eleni Anastasakou, Gillian M. Mackie, Fabian Wendt, Xiangyang Liu, Barbara Clough, Samuel Lara-Reyna, Vesela Encheva, Ambrosius P. Snijders, Hironori Bando, Masahiro Yamamoto, Andrew D. Beggs, Jason Mercer, Avinash R. Shenoy, Bernd Wollscheid, Kendle M. Maslowski, Wojtek P. Galej e Eva-Maria Frickel, 6 de outubro de 2023, Ciência.
DOI: 10.1126/science.adg2253
O estudo foi financiado pelo Wellcome Trust.