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Nanopartículas de ouro esféricas e em forma de estrela (acima) e células de câncer de cólon após aproximadamente cinco horas de exposição a elas (abaixo, respectivamente). A foto no canto inferior esquerdo prova que, apesar do pequeno tamanho das nanopartículas esféricas, as células cancerígenas sobreviveram. Cores falsas. Crédito: IFJ PAN
Pesquisas derrubam antigas visões sobre nanopartículas de ouro, mostrando que as maiores, em formato de estrela, são mais eficazes contra o câncer, levando a um modelo que melhora o design da terapia.
Cientistas presumiram anteriormente que quanto menores as nanopartículas usadas para combater as células cancerígenas, mais rápido elas morrem. A lógica por trás dessa teoria é que pequenas nanopartículas simplesmente achariam mais fácil penetrar no interior de uma célula cancerígena, onde sua presença levaria a distúrbios metabólicos e, finalmente, à morte celular.
Agora, pesquisadores usaram uma nova técnica microscópica para descobrir uma imagem mais interessante e complexa dessas interações.
O estudo, publicado recentemente na revista Nano Micro Pequenofoi conduzido pelo Instituto de Física Nuclear da Academia Polonesa de Ciências (IFJ PAN) e apoiado por análises teóricas realizadas na Universidade de Rzeszow (UR) e na Universidade de Tecnologia de Rzeszow.
As células do câncer de cólon após interação com pequenas nanopartículas esféricas de ouro não mudaram sua morfologia e ainda são capazes de se dividir. Crédito: IFJ PAN
Inovações na produção e teste de nanopartículas
“Nosso instituto opera um centro médico e acelerador de última geração para radioterapia de prótons. Então, quando surgiram relatos há alguns anos de que nanopartículas de ouro poderiam ser bons radiossensibilizadores e aumentar a eficácia desse tipo de terapia, começamos a sintetizá-las nós mesmos e testar sua interação com células cancerígenas. Rapidamente descobrimos que a toxicidade das nanopartículas nem sempre era a esperada”, diz a Dra. Eng. Joanna Depciuch-Czarny (IFJ PAN), iniciadora da pesquisa e primeira autora.
As nanopartículas podem ser produzidas usando uma variedade de métodos, produzindo partículas de diferentes tamanhos e formas. Logo após iniciar seus próprios experimentos com nanopartículas de ouro, os físicos do IFJ PAN notaram que a biologia não segue a regra popular de que sua toxicidade é maior quanto menor elas são. Nanopartículas esféricas de 10 nanômetros de tamanho, produzidas em Cracóvia, mostraram-se praticamente inofensivas para a linhagem de células de glioma estudada. No entanto, alta mortalidade foi observada em células expostas a nanopartículas tão grandes quanto 200 nanômetros, mas com uma estrutura em forma de estrela.
As células do câncer de cólon após interação com pequenas nanopartículas esféricas de ouro não mudaram sua morfologia e ainda são capazes de se dividir. Crédito: IFJ PAN
Microscopia holotomográfica: uma mudança radical na pesquisa do câncer
A elucidação da contradição declarada tornou-se possível graças ao uso do primeiro microscópio holotomográfico da Polônia, adquirido pela IFJ PAN com fundos do Ministério da Ciência e Ensino Superior da Polônia.
Um típico scanner de TC escaneia o corpo humano usando raios X e reconstrói sua estrutura interna espacial seção por seção. Em biologia, uma função semelhante foi recentemente realizada pelo microscópio holotomográfico. Aqui, as células também são varridas por um feixe de radiação, só que não radiação de alta energia, mas radiação eletromagnética. Sua energia é escolhida para que os fótons não perturbem o metabolismo celular. O resultado da varredura é um conjunto de seções transversais holográficas contendo informações sobre a distribuição das mudanças do índice de refração. Como a luz refrata de forma diferente no citoplasma e de forma diferente na membrana celular ou núcleo, é possível reconstruir uma imagem tridimensional da própria célula e de seu interior.
Depciuch-Czarn explicou: “Ao contrário de outras técnicas de microscopia de alta resolução, a holotomografia não requer a preparação de amostras ou a introdução de quaisquer substâncias estranhas nas células. As interações de nanopartículas de ouro com células cancerígenas podem, portanto, ser observadas diretamente na incubadora, onde estas últimas foram cultivadas, em um ambiente não perturbado, além do mais com resolução nanométrica, de todos os lados simultaneamente e praticamente em tempo real.”
Impacto da forma das nanopartículas no tratamento do câncer
As características únicas da holotomografia permitiram que os físicos determinassem as causas do comportamento inesperado das células cancerígenas na presença de nanopartículas de ouro. Uma série de experimentos foi conduzida em três linhagens celulares: dois gliomas e um cólon. Entre outros, observou-se que, embora as pequenas nanopartículas esféricas penetrassem facilmente nas células cancerígenas, as células se regeneravam e até começavam a se dividir novamente, apesar do estresse inicial. No caso das células cancerígenas do cólon, as nanopartículas de ouro eram rapidamente empurradas para fora delas. A situação era diferente para as grandes nanopartículas em forma de estrela. Suas pontas afiadas perfuravam as membranas celulares, provavelmente resultando em aumento do estresse oxidativo dentro das células. Quando essas células não conseguiam mais lidar com o reparo do dano crescente, o mecanismo de apoptose, ou morte programada, era acionado.
Modelagem Teórica e Aplicações Práticas
“Usamos os dados dos experimentos de Cracóvia para construir um modelo teórico do processo de deposição de nanopartículas dentro das células em estudo. O resultado final é uma equação diferencial na qual parâmetros adequadamente processados podem ser substituídos – por enquanto, apenas descrevendo o formato e o tamanho das nanopartículas – para determinar rapidamente como a absorção das partículas analisadas pelas células cancerígenas ocorrerá ao longo de um determinado período de tempo”, diz o Dr. Pawel Jakubczyk, professor da UR e coautor do modelo. “Qualquer cientista já pode usar nosso modelo no estágio de design de sua própria pesquisa para reduzir instantaneamente o número de variantes de nanopartículas que exigem verificação experimental.”
A capacidade de reduzir facilmente o número de experimentos potenciais a serem realizados significa uma redução nos custos associados à compra de linhagens celulares e reagentes, bem como uma redução acentuada no tempo de pesquisa (normalmente leva cerca de duas semanas apenas para cultivar uma linhagem celular disponível comercialmente). Além disso, o modelo pode ser usado para projetar terapias mais bem direcionadas do que antes – aquelas nas quais as nanopartículas serão particularmente bem absorvidas por células cancerígenas selecionadas, mantendo toxicidade relativamente baixa ou mesmo zero para células saudáveis em outros órgãos do paciente.
Direções futuras na pesquisa do câncer com nanopartículas
O grupo de cientistas Cracow-Rzeszow já está se preparando para continuar sua pesquisa. Novos experimentos devem em breve tornar possível estender o modelo da interação de nanopartículas com células cancerígenas para incluir mais parâmetros, como a composição química das partículas ou outros tipos de tumores. Planos posteriores também incluem suplementar o modelo com elementos matemáticos para otimizar a eficácia da terapia de foto ou prótons para combinações indicadas de nanopartículas e tumores.
Referência: “Modelagem da dinâmica de absorção de glioblastoma de ouro de formato diferente e células do cólon com base na distribuição do índice de refração em imagens holotomográficas” por Joanna Depciuch, Paweł Jakubczyk, Dorota Jakubczyk, Bartosz Klebowski, Justyna Miszczyk e Magdalena Parlinska-Wojtan, 15 de maio de 2024, Pequeno.
DOI: 10.1002/smll.202400778