Novas vacinas erradicam grandes tumores e metástases tumorais

À medida que as células cancerígenas sofrem mutações contínuas ADN, eles também produzem proteínas que são alteradas em relação às suas contrapartes normais por pequenas alterações em suas sequências peptídicas. Assim como cada célula do nosso corpo apresenta parte do seu repertório peptídico ao nosso sistema imunitário para se identificar como “própria”, as células cancerígenas apresentam os seus neopéptidos (ou neoantigénios) defeituosos, revelando-se como estranhos ou “não-próprios”. Depois de absorver esses neoantígenos, as células dendríticas (DCs) do sistema imunológico podem iniciar fortes respostas de células T para atacar as próprias células cancerígenas que as expressam.

Os investigadores do cancro reconheceram o potencial dos neoantigénios como alvos de vacinas e, em modelos animais e nos primeiros ensaios clínicos em humanos, conseguiram identificar e criar cocktails de neoantigénios para vacinar pacientes contra os seus próprios cancros. A geração de vacinas eficazes, no entanto, ainda é um esforço desafiador e complicado, uma vez que os componentes da vacina contendo neoantígenos muitas vezes requerem modificações químicas ou físicas complexas, e os neoantígenos podem ser eliminados do corpo rapidamente, o que potencialmente limita a sua apresentação às DCs.

Um novo estudo publicado por uma equipe de pesquisadores do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada de Harvard, da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) e do Instituto do Câncer Dana-Farber descreve uma abordagem de vacina que usa uma estrutura injetável. carregado com uma seleção de peptídeos expressos por tumor. Em modelos de camundongos, as vacinas demonstraram erradicar grandes tumores e metástases tumorais, criar uma memória de tumores que permite rejeições futuras de tumores e ter uma forte sinergia com a terapia de checkpoint, uma abordagem de terapia imunológica diferente que é usada clinicamente para reestimular o enfraquecimento da imunidade antitumoral em Pacientes com câncer.

“Há um enorme entusiasmo pelo uso de neoantígenos na imunoterapia, à medida que sua previsão em tumores individuais se torna cada vez mais confiável. Nossa abordagem de materiais é capaz de misturar e combinar neoantígenos previstos com muita facilidade e eficiência em um único andaime que, como veículo de entrega, pode ser conectado a tubulações existentes para permitir tratamentos de câncer personalizados mais eficazes”, disse David Mooney, Ph. D., que liderou o estudo. Ele também é líder da Plataforma de Imunomateriais do Wyss Institute e Professor de Bioengenharia da Família Robert P. Pinkas no SEAS.

A equipe aproveitou seu biomaterial programável desenvolvido anteriormente, feito de minúsculos bastões de sílica mesoporosa (MSRs) que podem ser injetados sob a pele, onde se montam espontaneamente em uma estrutura tridimensional capaz de atrair e estimular DCs. No seu novo estudo, eles revestiram as MSRs com polietilenoimina (PEI), um polímero que foi anteriormente utilizado para fornecer ADN e proteínas às células e que se supunha ter efeitos imunoestimulantes. “Isso nos permitiu alcançar duas coisas: permitiu a pronta absorção de múltiplos peptídeos, independentemente de suas propriedades inerentes, sem a necessidade de modificá-los ainda mais; e ao ser absorvido pelas DCs junto com os peptídeos, o PEI melhorou a estimulação das DCs e as subsequentes respostas de células T citotóxicas dirigidas ao tumor em nossos modelos de camundongos”, disse a primeira autora Aileen Li, Ph.D., que realizou sua pós-graduação trabalha com Mooney e agora é pós-doutorado na Universidade da Califórnia em São Francisco.

Além do revestimento PEI, as vacinas também continham fatores que as ajudavam a atrair DCs e a aumentar as funções imunológicas. Comparando-as com vacinas de controle que não tinham PEI, mas que tinham todos os outros componentes, a equipe descobriu que elas eram consideravelmente mais eficientes na ativação de populações de DC, estimulando suas interações com células T em nódulos linfáticos próximos e impulsionando a geração de células T assassinas circulantes que são capazes de reconhecer os peptídeos específicos do tumor.

Aumentando o potencial clínico da estratégia, estes avanços também se traduziram em modelos de ratos com tumores clinicamente mais relevantes que os investigadores investigaram com uma equipa colaboradora liderada por Kai Wucherpfennig, MD, Ph.D., Presidente do Departamento de Imunologia do Cancro do Dana-Farber Cancer Institute. e Virologia.

Primeiro, eles desenvolveram uma vacina que apresentava um peptídeo modelo da conhecida oncoproteína E7 do papiloma humano vírus (HPV), que causa câncer cervical e outros tipos de câncer. Impressionantemente, uma única injeção da vacina levou à erradicação rápida e completa dos tumores HPV em ratos, com 80% dos animais vivendo mais de 150 dias. Em comparação, a maioria dos animais não tratados sucumbiram ao cancro em 30 dias, e uma vacina de controlo sem PEI e uma vacina formulada tradicionalmente apenas proporcionaram efeitos cerca de metade da intensidade. Mesmo seis meses após a injecção, os animais vacinados com a formulação PEI ainda podiam destruir células tumorais, demonstrando que tinham formado uma memória imunológica robusta dos tumores.

A equipe imitou mais de perto possíveis abordagens futuras de neoantígenos em pacientes humanos, realizando estudos em modelos tumorais mais agressivos e difíceis de tratar. “Introduzimos até cinco neoantígenos que foram recentemente identificados em melanoma de camundongo e tumores colorretais em nossa estrutura de biomaterial e descobrimos que uma única injeção das vacinas eliminou metástases tumorais e forneceu fortes respostas imunológicas contra os tumores que eram comparáveis ​​a múltiplas injeções com vacinas existentes”, disse Li. Quando combinada com a terapia de checkpoint imunológico, que pode revigorar amplamente a atividade das células T assassinas contra tumores, esta abordagem causou uma sinergia na qual tanto os efeitos da vacina quanto a terapia de checkpoint foram potencializados. Diferentes terapias de checkpoint imunológico são atualmente realizadas na clínica, mas seus efeitos em muitos pacientes e tumores permanecem fracos. A equipe acredita que combiná-los com sua abordagem de neoantígenos apoiada por biomateriais poderia ajudar a tratar muitos pacientes de forma mais eficaz.

“Esta nova terapia de vacina contra o cancro baseada em biomateriais tem um enorme potencial clínico, uma vez que aumenta significativamente a nossa capacidade de atacar tumores, aproveitando o próprio processo que os permite surgir em primeiro lugar. É um próximo passo emocionante no campo da imuno-oncologia”, disse o Diretor Fundador do Wyss Institute, Donald Ingber, MD, Ph.D., que também é Professor Judah Folkman de Biologia Vascular no HMS e do Programa de Biologia Vascular no Hospital Infantil de Boston. , bem como Professor de Bioengenharia na SEAS.

Os autores adicionais do estudo são Soumya Badrinath, Ph.D., e Kai Wucherpfennig, MD, Ph.D., do Dana-Farber Cancer Institute; Ph.D. Os alunos Miguel Sobral e Maxence Dellacherie e o aluno de pós-graduação Ting-Yu Shih da equipe de Mooney no Wyss Institute e SEAS; James Weaver, cientista pesquisador sênior do Wyss Institute, Ph.D., Alexander Stafford, cientista da equipe do Wyss, e Amanda Graveline, veterinária da equipe do Wyss, DVM; Omar Ali, Ph.D., ex-cientista da equipe do Wyss Institute; e Jaeyun Kim, Ph.D., ex-bolsista de pós-doutorado da equipe de Mooney que agora é professor associado na Universidade Nacional de Seul. O estudo foi financiado pelo Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada de Harvard, Instituto Nacional de Saúdea Melanoma Research Alliance Foundation e a National Science Foundation.

Referência: “Uma abordagem fácil para melhorar a resposta antigênica para vacinação personalizada contra o câncer” por Aileen Weiwei Li, Miguel C. Sobral, Soumya Badrinath, Youngjin Choi, Amanda Graveline, Alexander G. Stafford, James C. Weaver, Maxence O. Dellacherie, Ting -Yu Shih, Omar A. Ali, Jaeyun Kim, Kai W. Wucherpfennig e David J. Mooney, 5 de março de 2018, Materiais da Natureza.
DOI: 10.1038/s41563-018-0028-2