Pesquisadores criam partículas projetadas que matam bactérias nocivas

Mortais para as bactérias visadas, as partículas projetadas conhecidas como fagemídeos foram criadas para combater infecções bacterianas com grande eficácia, ao mesmo tempo que eliminam os efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos mais tradicionais.

O aumento global da resistência aos antibióticos é uma ameaça crescente para a saúde pública, prejudicando a nossa capacidade de combater infecções mortais como a tuberculose.

Além disso, os esforços para desenvolver novos antibióticos não acompanham o ritmo deste crescimento da resistência microbiana, resultando numa necessidade premente de novas abordagens para combater a infecção bacteriana.

Em artigo publicado on-line na revista Nano-letraspesquisadores da MITo Broad Institute do MIT e Harvard e a Universidade de Harvard revelam que desenvolveram um novo meio de matar bactérias nocivas.

Os pesquisadores desenvolveram partículas, conhecidas como “fagemídeos”, capazes de produzir toxinas que são mortais para as bactérias visadas.

Os bacteriófagos – vírus que infectam e matam bactérias – têm sido utilizados há muitos anos para tratar infecções em países como os da antiga União Soviética. Ao contrário dos antibióticos tradicionais de amplo espectro, esses vírus atacam bactérias específicas sem prejudicar a microflora normal do corpo.

Visão geral da construção de fagemídeos antibacterianos. Os plasmídeos fagemídeos são primeiro transformados em uma cepa de produção contendo um plasmídeo auxiliar. Em seguida, as partículas de fagemídeo secretadas são isoladas da cepa de produção e purificadas. As partículas de fagemídeos projetadas resultantes são então usadas para infectar bactérias alvo. Crédito: Christine Daniloff e Jose-Luis Olivares/MIT (ilustração do plasmídeo cortesia dos pesquisadores)

Mas os bacteriófagos também podem causar efeitos colaterais potencialmente prejudiciais, de acordo com James Collins, professor Termeer de Engenharia Médica e Ciência no Departamento de Engenharia Biológica e Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT, que liderou a pesquisa.

“Os bacteriófagos matam as bactérias lisando a célula ou fazendo-a explodir”, diz Collins. “Mas isso é problemático, pois pode levar à liberação de toxinas desagradáveis ​​da célula.”

Essas toxinas podem levar à sepse e até à morte em alguns casos, diz ele.

Uma explosão mais suave

Em pesquisas anteriores, Collins e seus colegas desenvolveram bacteriófagos para expressar proteínas que na verdade não rompem as células, mas aumentam a eficácia dos antibióticos quando administrados ao mesmo tempo.

Para desenvolver este trabalho anterior, os investigadores decidiram desenvolver uma tecnologia relacionada que visasse e matasse bactérias específicas, sem rebentar as células e libertar o seu conteúdo.

Os pesquisadores usaram técnicas de biologia sintética para desenvolver uma plataforma de partículas chamadas fagemídeos. Essas partículas infectam bactérias com pequenos ADN moléculas conhecidas como plasmídeos, que são capazes de se replicar independentemente dentro de uma célula hospedeira.

Uma vez dentro da célula, os plasmídeos são projetados para expressar diferentes proteínas ou peptídeos – moléculas compostas de cadeias curtas de aminoácidos – que são tóxicos para as bactérias, diz Collins.

“Testamos sistematicamente diferentes peptídeos antimicrobianos e toxinas bacterianas e demonstramos que quando você combina vários deles dentro dos fagemídeos, você pode matar a grande maioria das células dentro de uma cultura”, diz ele.

As toxinas expressas são projetadas para interromper diferentes processos celulares, como a replicação bacteriana, fazendo com que a célula morra sem se romper.

Segmentação precisa

Os fagemídeos também infectarão apenas um determinado espécies de bactérias, resultando em um sistema altamente direcionado, diz Collins.

“Você pode usar isso para matar espécies muito específicas de bactérias como parte de uma terapia contra infecções, ao mesmo tempo que poupa o resto do microbioma”, diz ele.

Quando os pesquisadores monitoraram a resposta das bactérias à reinfecção repetida com os fagemídeos, não testemunharam sinais de resistência significativa às partículas. “Isso significa que você pode realizar várias rodadas de entrega dos fagemídeos, a fim de obter uma terapia mais eficaz”, diz ele.

Isto contrasta com a infecção repetida por bacteriófagos, onde os investigadores descobriram que as bactérias desenvolveram resistência ao longo do tempo.

Embora Collins reconheça que as bactérias acabarão por desenvolver resistência a qualquer stress que lhes seja imposto, a investigação sugere que é provável que demorem muito mais tempo a desenvolver resistência aos fagemídeos do que à terapia convencional com bacteriófagos, diz ele.

Um “coquetel” de diferentes fagemídeos poderia ser administrado aos pacientes para tratar uma infecção não classificada, de forma semelhante aos antibióticos de amplo espectro usados ​​hoje.

Mas é mais provável que sejam utilizados em conjunto com ferramentas de diagnóstico rápido, actualmente em desenvolvimento, que permitiriam aos médicos tratar infecções específicas, diz Collins. “Primeiro, você executaria um teste de diagnóstico rápido para identificar a bactéria que seu paciente possui e, em seguida, administraria o fagemídeo apropriado para matar o patógeno”, diz ele.

Os pesquisadores estão planejando expandir sua plataforma desenvolvendo uma gama mais ampla de fagemídeos. Até agora, eles experimentaram um conjunto de fagemídeos específicos para E. colimas agora esperamos criar partículas capazes de matar patógenos como Clostridium difficile e a bactéria causadora da cólera Vibrio cólera.

O artigo demonstra que o uso da biologia sintética para modificar um gene num fago para torná-lo mais tóxico para um patógeno pode levar a partículas antimicrobianas mais eficazes do que as abordagens clássicas, diz Alfonso Jaramillo, professor de biologia sintética no Universidade de Warwick no Reino Unido, que não esteve envolvido na pesquisa.

“A combinação de dispositivos genéticos sintéticos com fagos como veículos de entrega permite uma abordagem sistemática para reprogramar bactérias patogênicas para a morte”, explica Jaramillo. “O foco (dos pesquisadores) em fagos não replicativos também é muito apropriado porque essas partículas são mais viáveis ​​para uso em pessoas, por não serem consideradas organismos geneticamente modificados”, diz.

Os pesquisadores criaram uma forma melhorada de terapia fágica que pode se tornar o antibiótico do futuro, acrescenta.