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Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade Case Western Reserve identificaram uma substância química que inibe potencialmente a morte de células inflamatórias.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Case Western Reserve descobriram uma maneira de impedir a morte de células imunológicas associada a várias doenças, incluindo sepse, doença inflamatória intestinal (DII) e artrite.
As descobertas, publicadas na revista Imunologia Científica, identificam uma substância química que inibe potencialmente a morte de células inflamatórias. As células muitas vezes perfuram suas próprias membranas em resposta à inflamação extrema – um tipo de suicídio celular conhecido como piroptose. Em células humanas e em modelos animais, o produto químico evita a formação desses buracos mortais dentro das membranas celulares. Esta é uma nova abordagem farmacológica para interromper esse processo destrutivo.
“Até o momento, não houve nenhum mecanismo farmacológico para inibir diretamente a formação de poros piroptóticos”, disse Derek Abbott, MD, Ph.D., Arline H. e Curtis F. Garvin Professor de Medicina na Case Western Reserve School of Medicine e membro do o Case Comprehensive Cancer Center, cujo laboratório realizou o trabalho. “Sabíamos que a necrosulfonamida inibia outro tipo de formação de poros e tínhamos um palpite de que também poderia funcionar contra a piroptose. Descobrimos que a necrosulfonamida é eficaz em nossos modelos de sepse e pode ser eficaz no tratamento de doenças agravadas pela inflamação.”
No novo estudo, os ratos tratados com a substância química necrossulfonamida sobreviveram mais tempo do que os ratos não tratados, após exposição a proteínas bacterianas que causam inflamação. Os resultados sugerem que o produto químico alivia a inflamação extrema e prejudicial associada à sepse bacteriana. A necrosulfonamida nunca foi estudada como agente farmacológico.
A piroptose faz parte de um ciclo vicioso em muitas doenças. À medida que as células mortas abrem buracos nas suas membranas, elas vazam moléculas que recrutam mais células imunológicas. O influxo repentino de novas células também inicia a morte celular e ocorre outra rodada de piroptose. Pode ocorrer inflamação crônica, incluindo o tipo subjacente à artrite e à DII. Abbott, que também é professor de patologia e codiretor do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos (MSTP) da Escola de Medicina Case Western Reserve, e sua equipe procuraram uma maneira de interromper a piroptose e, ao mesmo tempo, preservar outras funções necessárias das células imunológicas.
Os pesquisadores testaram a necrosulfonamida adicionando-a a células humanas que cresciam em seu laboratório. Mesmo diante de gatilhos inflamatórios, como bactérias, as células imunológicas expostas ao produto químico permaneceram intactas. Eles não vazaram corantes ou outras moléculas e ainda enviaram sinais para outras células como parte de uma função normal e saudável.
O novo estudo também descreve como a necrosulfonamida atua dentro das células. A equipe da Abbott usou análises bioquímicas para mostrar que ele se liga diretamente à gasdermina D – uma proteína que destrói as membranas celulares. Durante a piroptose, longas cadeias de gasdermina D agregam-se dentro das membranas celulares, formando poros. A necrosulfonamida atrapalha fisicamente esse processo. Com o grande produto químico ligado a ele, a gasdermina D não consegue se agregar.
Os pesquisadores estudaram diferentes variações da gasdermina D para identificar o local exato onde a necrosulfonamida se fixa. Eles descobriram que ele se liga a regiões onde as proteínas gasdermina D se conectam entre si. O mecanismo de ligação específico difere de como o produto químico inibe as enzimas envolvidas em outros tipos de morte celular.
“Nossos resultados sugerem que os inibidores da gasdermina D são clinicamente possíveis”, disse Joseph Rathkey, primeiro autor do estudo e estudante do MSTP da Case Western Reserve School of Medicine. “Fornecemos provas de princípio de que a formação destrutiva de poros pode ser inibida e que a gasdermina D é um alvo farmacêutico viável.” Ele diz que o “alto potencial terapêutico” de produtos químicos como a necrosulfonamida poderia informar estudos futuros em humanos.
Referência: Joseph K. Rathkey, et al., “A ruptura química da proteína piroptótica formadora de poros gasdermina D inibe a morte celular inflamatória e a sepse” por Joseph K. Rathkey, Junjie Zhao, Zhonghua Liu, Yinghua Chen, Jie Yang, Hannah C Kondolf, Bryan L. Benson, Steven M. Chirieleison, Alex Y. Huang, George R. Dubyak, Tsan S. Xiao, Xiaoxia Li e Derek W. Abbott, 3 de agosto de 2018, Imunologia Científica.
DOI: 10.1126/sciimmunol.aat2738
O financiamento para esta pesquisa foi fornecido pela Instituto Nacional de Saúde (NIH) concede T32 GM007250 (para suporte a JKR, BLB, HCK e SMC) e F31 NS 096857, T32NS077888 e TL1 RR024991 (para suporte a BLB). O GRD foi apoiado pela concessão do NIH R01EY014362 e pela concessão da National Muscular Dystrophy Association NMSS RG5130A2/1. XL foi apoiado pela concessão do NIH P01HL029582 e pela concessão da National Multiple Sclerosis Society RG-1707-28180. Este trabalho foi ainda apoiado pelas bolsas do NIH P01091222 e R01086550 e uma bolsa do Harrington Discovery Institute para a DWA