Reescrevendo o Código: Aumentando a Segurança em Futuros Tratamentos de mRNA

Os pesquisadores descobriram que a leitura incorreta dos mRNAs terapêuticos pela maquinaria de decodificação da célula pode causar uma resposta imunológica não intencional no corpo. Eles identificaram a sequência dentro do mRNA que faz com que isso ocorra e encontraram uma maneira de prevenir respostas imunológicas “fora do alvo” para permitir o projeto mais seguro de futuras terapêuticas de mRNA.

mRNA – ou 'mensageiro ribonucleico ácido'- é o material genético que diz às células do corpo como produzir uma proteína específica. Pesquisadores da Unidade de Toxicologia do Conselho de Pesquisa Médica (MRC) descobriram que a maquinaria celular que “lê” mRNAs “escorrega” quando confrontada com repetições de uma modificação química comumente encontrada na terapêutica de mRNA. Além da proteína alvo, esses deslizes levam à produção de proteínas “fora do alvo”, desencadeando uma resposta imunológica não intencional.

Vacinas de mRNA: uma virada de jogo na medicina

As vacinas de mRNA são consideradas revolucionárias. Eles têm sido usados ​​para controlar o COVID 19 pandemia e já são propostas para tratar vários tipos de câncer, doenças cardiovasculares, respiratórias e imunológicas no futuro.

Esta classe revolucionária de terapêutica foi possível em parte através do trabalho da bioquímica Katalin Karikó e do imunologista Drew Weissman. Eles demonstraram que, ao adicionar modificações químicas às bases – os blocos de construção do mRNA – os mRNAs sintéticos poderiam contornar algumas das defesas imunológicas do nosso corpo, permitindo que um agente terapêutico entrasse na célula e exercesse os seus efeitos. Esta descoberta levou à atribuição do Prémio Nobel de Fisiologia e Medicina em 2023.

A professora bioquímica Anne Willis e o imunologista Dr. James Thaventhiran da Unidade de Toxicologia MRC da Universidade de Cambridge lideraram este trabalho. Crédito: Mike Thornton, fotografia de visão fixa

Desenvolvimentos recentes na segurança do mRNA

Os desenvolvimentos mais recentes, liderados pela bioquímica Professora Anne Willis e pelo imunologista Dr. James Thaventhiran da Unidade de Toxicologia MRC da Universidade de Cambridge, baseiam-se em avanços anteriores para garantir a prevenção de quaisquer problemas de segurança associados a futuras terapêuticas baseadas em mRNA. Seu relatório foi publicado hoje (6 de dezembro) na revista Natureza.

Os investigadores identificaram que bases com uma modificação química chamada N1-metilpseudouridina – que estão atualmente contidas em terapias de mRNA – são responsáveis ​​pelos “deslizamentos” ao longo da sequência de mRNA.

Resultados do estudo e implicações futuras

Em colaboração com investigadores das Universidades de Kent, Oxford e Liverpool, a equipa da Unidade de Toxicologia do MRC testou evidências de produção de proteínas “fora do alvo” em pessoas que receberam a vacina mRNA da Pfizer contra a COVID-19. Descobriram que ocorreu uma resposta imunitária não intencional em um terço dos 21 pacientes vacinados no estudo – mas sem efeitos nocivos, de acordo com os extensos dados de segurança disponíveis sobre estas vacinas contra a COVID-19.

A equipe então redesenhou as sequências de mRNA para evitar esses efeitos “fora do alvo”, corrigindo as sequências genéticas propensas a erros no mRNA sintético. Isto produziu a proteína pretendida. Tais modificações de design podem ser facilmente aplicadas a futuras vacinas de mRNA para produzir os efeitos desejados, evitando respostas imunológicas perigosas e não intencionais.

Opiniões de especialistas e direções futuras

“A pesquisa mostrou, sem sombra de dúvida, que a vacinação com mRNA contra a COVID-19 é segura. Bilhões de doses das vacinas de mRNA da Moderna e da Pfizer foram entregues com segurança, salvando vidas em todo o mundo”, disse o Dr. James Thaventhiran da Unidade de Toxicologia do MRC, co-autor sênior do relatório.

Ele acrescentou: “Precisamos garantir que as vacinas de mRNA do futuro sejam igualmente confiáveis. Nossa demonstração de mRNAs 'resistentes ao deslizamento' é uma contribuição vital para a segurança futura desta plataforma médica.”

“Essas novas terapêuticas são muito promissoras para o tratamento de uma ampla gama de doenças. À medida que milhares de milhões de libras fluem para o próximo conjunto de tratamentos de mRNA, é essencial que estas terapêuticas sejam concebidas para serem isentas de efeitos secundários não intencionais”, disse a Professora Anne Willis, Diretora da Unidade de Toxicologia do MRC e co-autora sénior do relatório.

Thaventhiran, que também é clínico no hospital de Addenbrooke, disse: “Podemos remover o código propenso a erros do mRNA nas vacinas para que o corpo produza as proteínas que desejamos para uma resposta imunológica sem produzir inadvertidamente outras proteínas também. A preocupação de segurança para futuros medicamentos mRNA é que a imunidade mal direcionada tem um enorme potencial para ser prejudicial, pelo que as respostas imunitárias fora do alvo devem ser sempre evitadas.”

Willis acrescentou: “O nosso trabalho apresenta uma preocupação e uma solução para este novo tipo de medicina e resulta de colaborações cruciais entre investigadores de diferentes disciplinas e formações. Estas descobertas podem ser implementadas rapidamente para evitar quaisquer problemas de segurança futuros e garantir que as novas terapias de mRNA sejam tão seguras e eficazes como as vacinas contra a COVID-19.”

Versatilidade e impacto global do mRNA

A utilização de ARNm sintético para fins terapêuticos é atrativa porque é barata de produzir, podendo assim resolver desigualdades substanciais na saúde em todo o mundo, tornando estes medicamentos mais acessíveis. Além disso, os ARNm sintéticos podem ser alterados rapidamente – por exemplo, para criar uma nova variante da vacina contra a COVID-19.

Nas vacinas contra a COVID-19 da Moderna e da Pfizer, o mRNA sintético é usado para permitir que o corpo produza a proteína spike a partir de SARS-CoV-2. O corpo reconhece as proteínas virais geradas pelas vacinas de mRNA como estranhas e gera imunidade protetora. Isto persiste, e se o corpo for posteriormente exposto ao vírus suas células imunológicas podem neutralizá-lo antes que cause doenças graves.

Compreendendo o mecanismo celular

A maquinaria de decodificação da célula é chamada de ribossomo. Ele “lê” o código genético dos mRNAs naturais e sintéticos para produzir proteínas. O posicionamento preciso do ribossomo no mRNA é essencial para produzir as proteínas corretas porque o ribossomo “lê” a sequência do mRNA três bases de cada vez. Essas três bases determinam qual aminoácido será adicionado a seguir à cadeia da proteína. Portanto, mesmo uma pequena mudança no ribossomo ao longo do mRNA irá distorcer enormemente o código e a proteína resultante.

Quando o ribossomo é confrontado com uma cadeia dessas bases modificadas chamadas N1-metilpseudouridina no mRNA, ele escorrega cerca de 10% das vezes, fazendo com que o mRNA seja mal interpretado e sejam produzidas proteínas indesejadas – o suficiente para desencadear uma resposta imunológica. A remoção dessas execuções de N1-metilpseudouridina dos mRNAs evita a produção de proteínas “fora do alvo”.

Referência: “N1-metilpseudouridilação de mRNA causa +1 frameshifting ribossômico” por Thomas E. Mulroney, Tuija Pöyry, Juan Carlos Yam-Puc, Maria Rust, Robert F. Harvey, Lajos Kalmar, Emily Horner, Lucy Booth, Alexander P. Ferreira , Mark Stoneley, Ritwick Sawarkar, Alexander J. Mentzer, Kathryn S. Lilley, C. Mark Smales, Tobias von der Haar, Lance Turtle, Susanna Dunachie, Paul Klenerman, James ED Thaventhiran e Anne E. Willis, 6 de dezembro de 2023, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3