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Estudo em ratos confirma ligação entre mecanoterapia e imunoterapia na regeneração muscular.
A massagem tem sido usada para tratar músculos doloridos e lesionados há mais de 3.000 anos, e hoje muitos atletas confiam nas pistolas de massagem para reabilitar seus corpos. Mas, além de fazer as pessoas se sentirem bem, será que essas “mecanoterapias” realmente melhoram a cura após lesões graves? De acordo com um novo estudo realizado por pesquisadores do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada de Harvard e da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas John A. Paulson (SEAS), a resposta é “sim”.
Usando um sistema robótico personalizado para fornecer forças compressivas consistentes e ajustáveis aos músculos das pernas dos ratos, a equipe descobriu que essa carga mecânica (ML) elimina rapidamente as células imunológicas chamadas neutrófilos do tecido muscular gravemente ferido. Este processo também removeu citocinas inflamatórias liberadas pelos neutrófilos dos músculos, potencializando o processo de regeneração das fibras musculares. A pesquisa está publicada em Medicina Translacional Científica.
“Muita gente tem tentado estudar os efeitos benéficos da massagem e de outras mecanoterapias no corpo, mas até então isso não tinha sido feito de forma sistemática e reprodutível. Nosso trabalho mostra uma conexão muito clara entre estimulação mecânica e função imunológica. Isso é promissor para regenerar uma ampla variedade de tecidos, incluindo ossos, tendões, cabelos e pele, e também pode ser usado em pacientes com doenças que impedem o uso de intervenções baseadas em medicamentos”, disse o primeiro autor Bo Ri Seo, Ph.D. ., que é pós-doutorado no laboratório do membro do corpo docente Dave Mooney, Ph.D. no Instituto Wyss e no SEAS.
Uma pistola de massagem mais meticulosa
Seo e seus co-autores começaram a explorar os efeitos da mecanoterapia em tecidos lesionados em camundongos há vários anos e descobriram que dobrou a taxa de regeneração muscular e redução de cicatrizes nos tecidos ao longo de duas semanas. Entusiasmados com a ideia de que a estimulação mecânica por si só pode promover a regeneração e melhorar a função muscular, a equipa decidiu investigar mais profundamente como exatamente esse processo funcionava no corpo e descobrir quais os parâmetros que maximizariam a cura.
Eles se uniram a especialistas em robótica leve do Harvard Biodesign Lab, liderados por Conor Walsh, Ph.D., membro do corpo docente associado da Wyss, para criar um pequeno dispositivo que usava sensores e atuadores para monitorar e controlar a força aplicada ao membro de um mouse. . “O dispositivo que criamos nos permite controlar com precisão parâmetros como a quantidade e a frequência da força aplicada, permitindo uma abordagem muito mais sistemática para compreender a cicatrização do tecido do que seria possível com uma abordagem manual”, disse o co-segundo autor Christopher Payne, Ph. D., ex-bolsista de pós-doutorado no Wyss Institute e no Harvard Biodesign Lab, que agora é engenheiro de robótica na Viam, Inc.
Assim que o dispositivo ficou pronto, a equipe experimentou aplicar força nos músculos das pernas dos ratos por meio de uma ponta de silicone macia e usou ultrassom para ver o que aconteceu com o tecido em resposta. Eles observaram que os músculos sofreram uma tensão entre 10-40%, confirmando que os tecidos estavam sofrendo força mecânica. Eles também usaram esses dados de imagens de ultrassom para desenvolver e validar um modelo computacional que pudesse prever a quantidade de tensão do tecido sob diferentes forças de carga.
Eles então aplicaram força consistente e repetida aos músculos lesionados por 14 dias. Embora tanto os músculos tratados como os não tratados tenham apresentado uma redução na quantidade de fibras musculares danificadas, a redução foi mais pronunciada e a área transversal das fibras foi maior no músculo tratado, indicando que o tratamento levou a uma maior reparação e recuperação de força. Quanto maior a força aplicada durante o tratamento, mais fortes se tornaram os músculos lesionados, confirmando que a mecanoterapia melhora a recuperação muscular após a lesão. Mas como?
Expulsar neutrófilos para melhorar a regeneração
Para responder a essa pergunta, os cientistas realizaram uma avaliação biológica detalhada, analisando uma ampla gama de fatores relacionados à inflamação chamados citocinas e quimiocinas em músculos não tratados versus músculos tratados. Um subconjunto de citocinas foi drasticamente menor nos músculos tratados após três dias de mecanoterapia, e essas citocinas estão associadas ao movimento de células imunológicas chamadas neutrófilos, que desempenham muitos papéis no processo de inflamação. Os músculos tratados também tinham menos neutrófilos nos seus tecidos do que os músculos não tratados, sugerindo que a redução nas citocinas que os atraem causou a diminuição da infiltração de neutrófilos.
A equipe teve um palpite de que a força aplicada ao músculo pela mecanoterapia espremia efetivamente os neutrófilos e as citocinas do tecido lesionado. Eles confirmaram esta teoria injetando moléculas fluorescentes nos músculos e observando que o movimento das moléculas era mais significativo com a aplicação de força, apoiando a ideia de que ajudava a expulsar o tecido muscular.
Para identificar o efeito que os neutrófilos e suas citocinas associadas têm na regeneração das fibras musculares, os cientistas realizaram em vitro estudos nos quais cultivaram células progenitoras musculares (MPCs) em um meio no qual neutrófilos haviam sido previamente cultivados. Eles descobriram que o número de MPCs aumentou, mas a taxa de diferenciação (desenvolvimento em outros tipos de células) diminuiu, sugerindo que os fatores secretados pelos neutrófilos estimulam o crescimento das células musculares, mas a presença prolongada desses fatores prejudica a produção de novos fibras musculares.
“Sabe-se que os neutrófilos matam e eliminam patógenos e tecidos danificados, mas neste estudo identificamos seus impactos diretos no comportamento das células progenitoras musculares”, disse a co-autora Stephanie McNamara, ex-bolsista de pós-graduação no Wyss Institute que é agora um MD-Ph.D. estudante da Harvard Medical School (HMS). “Embora a resposta inflamatória seja importante para a regeneração nas fases iniciais da cura, é igualmente importante que a inflamação seja rapidamente resolvida para permitir que os processos regenerativos sigam o seu curso completo.”
Seo e seus colegas voltaram para seus na Vivo modelo e analisou os tipos de fibras musculares nos camundongos tratados versus não tratados 14 dias após a lesão. Eles descobriram que as fibras do tipo IIX eram predominantes no músculo saudável e no músculo tratado, mas o músculo lesionado não tratado continha um número menor de fibras do tipo IIX e um número maior de fibras do tipo IIA. Essa diferença explicou o tamanho aumentado das fibras e a maior produção de força dos músculos tratados, já que as fibras IIX produzem mais força que as fibras IIA.
Finalmente, a equipe determinou o tempo ideal para a presença de neutrófilos no músculo lesionado, esgotando os neutrófilos nos camundongos no terceiro dia após a lesão. Os músculos dos ratos tratados mostraram maior tamanho de fibra e maior recuperação de força do que aqueles em ratos não tratados, confirmando que, embora os neutrófilos sejam necessários nos estágios iniciais da recuperação da lesão, tirá-los precocemente do local da lesão leva a uma melhor regeneração muscular.
“Essas descobertas são notáveis porque indicam que podemos influenciar a função do sistema imunológico do corpo de uma forma não invasiva e livre de drogas”, disse Walsh, que também é professor Paul A. Maeder de Engenharia e Ciências Aplicadas no SEAS. e cujo grupo tem experiência no desenvolvimento de tecnologia vestível para diagnóstico e tratamento de doenças. “Isso proporciona uma grande motivação para o desenvolvimento de intervenções mecânicas externas para ajudar a acelerar e melhorar a cicatrização muscular e tecidual, que têm o potencial de serem rapidamente traduzidas para a clínica.”
A equipe continua investigando esta linha de pesquisa com vários projetos em laboratório. Eles pretendem validar esta abordagem mecanoterpêutica em animais maiores, com o objetivo de poder testar a sua eficácia em humanos. Eles também esperam testá-lo em diferentes tipos de lesões, perda muscular relacionada à idade e melhoria do desempenho muscular.
“Os campos da mecanoterapia e da imunoterapia raramente interagem entre si, mas este trabalho é uma prova de quão crucial é considerar os elementos físicos e biológicos ao estudar e trabalhar para melhorar a saúde humana”, disse Mooney, autor correspondente do livro. o artigo e o Professor da Família Robert P. Pinkas de Bioengenharia no SEAS.
“A ideia de que a mecânica influencia a função das células e dos tecidos foi ridicularizada até às últimas décadas e, embora os cientistas tenham feito grandes progressos no estabelecimento da aceitação deste facto, ainda sabemos muito pouco sobre como esse processo realmente funciona ao nível dos órgãos. Esta pesquisa revelou um tipo de interação até então desconhecida entre mecanobiologia e imunologia que é crítica para a cura do tecido muscular, além de descrever uma nova forma de mecanoterapia que potencialmente poderia ser tão potente quanto as terapias químicas ou genéticas, mas muito mais simples e menos invasiva, ” disse o diretor fundador da Wyss, Don Ingber, MD, Ph.D., que também é o Judah Folkman Professor de Biologia Vascular no (HMS) e no Programa de Biologia Vascular do Hospital Infantil de Boston, bem como Professor de Bioengenharia no SEAS.
Referência: “Regeneração do músculo esquelético com eliminação de neutrófilos mediada por atuação robótica” 6 de outubro de 2021, Medicina Translacional Científica.
Autores adicionais do artigo incluem Benjamin Freedman, Brian Kwee, Sungmin Nam, Irene de Lázaro, Max Darnell, Jonathan Alvarez e Maxence Dellacherie do Wyss Institute e SEAS, e Herman H. Vandenburgh da Brown University.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Pesquisa Odontológica e Craniofacial sob o prêmio número R01DE013349, o Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver sob o prêmio número P2CHD086843, os Centros de Ciência e Engenharia de Materiais e Pesquisa concedem o prêmio DMR-1420570 do Fundação Nacional de Ciência, Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele, Instituto Nacional de Saúde (F32 AG057135) e Instituto Nacional do Câncer (U01CA214369).