RNF41 – Novo alvo terapêutico para cirrose e inflamação hepática identificado

Novas pesquisas revelam o papel da proteína RNF41 na fibrose hepática.

A proteína RNF41 poderá ser um novo alvo terapêutico no combate a duas doenças crónicas do fígado: a cirrose e a inflamação hepática segundo um estudo liderado pelo investigador Pedro Melgar-Lesmes, do Departamento de Biomedicina da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde da Universidade de Barcelona. As descobertas foram publicadas recentemente na revista Medicina Translacional Científica.

Este estudo poderá levar ao desenho de medicamentos que aumentem a produção da proteína RNF41 em macrófagos, células defensivas do sistema imunitário que desempenham um papel essencial na resposta aos danos hepáticos e na progressão da doença hepática crónica.

“Este potencial alvo terapêutico representa um novo regulador mestre do papel dos macrófagos no controlo de doenças hepáticas crónicas e outras doenças caracterizadas por inflamação e fibrose”, afirma Pedro Melgar-Lesmes, membro do Instituto de Investigação Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS). ), o Centro de Rede de Pesquisa Biomédica em Doenças Hepáticas e Digestivas (CIBEREHD) e o Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MITEstados Unidos).

“Nossas descobertas — acrescenta — destacam que a regulação da imunidade inata, e em particular da atividade dos macrófagos, é essencial para combater a fibrose hepática e melhorar a regeneração hepática.”

Qual é o papel da proteína RNF41 na fibrose hepática?

O estudo revela que a expressão de RNF41 — proteína relacionada a processos inflamatórios — é menor em macrófagos isolados de amostras de fígado de pacientes com cirrose hepática, independentemente da origem da doença. Em camundongos com fibrose hepática, a expressão da proteína nos macrófagos hepáticos também está reduzida.

A equipe descobriu que um processo inflamatório prolongado em culturas de células de macrófagos do fígado leva a uma diminuição da proteína RNF41. “Portanto, a inflamação crônica pode ser responsável pela redução do RNF41 nos macrófagos”, diz Melgar-Lesmes.

Em camundongos nos quais a função da proteína RNF41 pôde ser restaurada, os resultados mostraram maior eliminação da fibrose, redução da inflamação hepática e aumento da regeneração hepática.

Uma metodologia inovadora

Para obter esses resultados, foi utilizada uma metodologia inovadora baseada no uso de nanopartículas dendrímero-grafite (DGNP) — moléculas com características funcionais de interesse na biomedicina — desenhada pela equipe. Além disso, a técnica de isolamento específico de macrófagos, utilizando esferas magnéticas ligadas a anticorpos (MACS), também tem sido aplicada. Isto demonstrou que estas nanopartículas são eficazes na terapia genética selectiva em macrófagos inflamados no fígado fibrótico.

Paralelamente, estudos in vitro confirmam que se a proteína RNF41 desaparecer em macrófagos de fígados fibróticos de camundongos, ela desencadeia uma tempestade de citocinas inflamatórias que leva ao aumento da fibrose, danos ao fígado e alguma mortalidade. “Isto diz-nos que a proteína RNF41 é necessária para superar a fibrose e a inflamação crónica na doença hepática”, diz Melgar-Lesmes.

As futuras linhas de pesquisa da equipe se concentrarão na identificação de quais proteínas controlam a proteína RNF41 nos macrófagos. “Isto permitirá conceber novos medicamentos para aumentar a expressão desta proteína chave na regulação do papel dos macrófagos na inflamação e na fibrose hepática”, conclui o investigador.

Referência: “RNF41 orquestra a resolução da fibrose induzida por macrófagos e a regeneração hepática” por Alazne Moreno-Lanceta, Mireia Medrano-Bosch, Yilliam Fundora, Meritxell Perramón, Jessica Aspas, Marina Parra-Robert, Sheila Baena, Constantino Fondevila, Elazer R. Edelman, Wladimiro Jiménez e Pedro Melgar-Lesmes, 12 de julho de 2023, Medicina Translacional Científica.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6225