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Uma pesquisa da Duke University derruba crenças anteriores sobre retrotransposons, mostrando que essas sequências de DNA usam ativamente mecanismos celulares para formar formas circulares e se replicar. Esta descoberta, que tem implicações para a compreensão da evolução genética e das doenças, desafia a visão de longa data de que o ADN circular é apenas um subproduto acidental. Crédito: SciTechDaily.com
Circular ADNconsiderado um subproduto acidental, está pegando emprestados os mecanismos de reparo do DNA da célula para se copiar.
Tal como os seus primos virais, foi encontrada uma sequência de ADN um tanto parasitária chamada retrotransposão que utiliza a maquinaria da própria célula para atingir os seus objectivos.
Em pesquisa publicada na revista Naturezauma equipe da Duke University determinou que os retrotransposons sequestram uma parte pouco conhecida da função de reparo do DNA da célula para se fecharem em uma forma semelhante a um anel e então criarem uma fita dupla correspondente.
A descoberta derruba 40 anos de sabedoria convencional, segundo a qual esses anéis eram apenas um subproduto inútil da má cópia de genes. Também pode oferecer novos insights sobre câncer, infecções virais e respostas imunológicas.
Retrotransposons são segmentos de DNA com cerca de 7.000 letras que se copiam e colam em diferentes partes dos genomas de plantas e animais. Ao fazer isso, eles desempenham um papel na reescrita do DNA e na regulação de como a célula usa seus genes. Acredita-se que os retrotransposons estejam por trás de grande parte da variação e inovação nos genes que impulsionam a evolução e são herdados de ambos os pais.
Implicações na evolução e nas doenças
Muitos estudos sugeriram que estes anéis de ADN fora dos cromossomas estão de alguma forma envolvidos no desenvolvimento e progressão do cancro, em parte porque são conhecidos por abrigar oncogenes que conduzem o cancro dentro das suas sequências de ADN. O retrovírus HIV, que causa a AIDS, também é conhecido por formar DNA circular.
O DNA circular em forma de anel foi visto copiando a si mesmo emprestando algumas das máquinas da célula, assim como faz um vírus. Crédito: Fu Yang, ZZ Lab da Duke University
“Acho que esses elementos são a fonte da dinâmica do genoma, da evolução animal e até mesmo de afetar nossas vidas diárias”, disse Zhao Zhang (ZZ), professor assistente de farmacologia e biologia do câncer e bolsista da Duke Science & Technology. “Mas ainda estamos no processo de avaliar sua função.”
Desvendando o mistério dos retrotransposons
Os retrotransposons são bastante comuns – constituem cerca de 40% do genoma humano e mais de 75% do genoma do milho – mas como e onde se copiam sempre foi um pouco obscuro.
Zhang mostra um livro grosso sobre retrovírus que consultou para este estudo. Os livros dizem que as sequências em forma de anel são “criadas pela recombinação das duas extremidades do DNA linear e são apenas um beco sem saída, um subproduto de uma replicação falhada”, disse ele.
Em trabalhos anteriores com ovos de mosca-das-frutas, a equipe de Zhang estabeleceu que os retrotransposons herdados usam as “células nutridoras” que sustentam o óvulo como fábricas para fabricar muitas cópias de si mesmos, que são então distribuídas por todo o genoma no ovo em desenvolvimento da mosca. Este sistema modelo permitiu aos pesquisadores ampliar ainda mais para aprender mais sobre retrotransposons.
No trabalho mais recente, eles descobriram inesperadamente que a maioria dos retrotransposons recém-adicionados estavam nesta forma circular, em vez de serem integrados ao genoma do hospedeiro. Em seguida, eles realizaram uma série de experimentos desativando os mecanismos de reparo do DNA das células, um de cada vez, para descobrir como e onde os círculos estão sendo formados.
A resposta: um mecanismo de reparo de DNA pouco estudado, denominado reparo de junção final alternativa de DNA, ou alt-EJ, para abreviar, que repara quebras de fita dupla. As sequências de retrotransposon usavam esta parte da maquinaria de reparo do hospedeiro para unir as extremidades de seu DNA de fita simples e, em seguida, usavam sua DNA sintase para criar uma fita dupla correspondente. Para garantir, os pesquisadores confirmaram que este também é o processo dentro das células humanas.
Repensando o DNA Circular
Portanto, os retrotransposons não são um acidente desleixado; na verdade, eles estão sequestrando um pouco do maquinário da célula para fabricar mais de si mesmos, assim como fazem os vírus.
“Nossa descoberta realmente derruba o modelo dos livros didáticos”, disse Zhang. “Mostramos que o evento de recombinação proposto pelo livro não é importante para a formação de anéis”, disse Zhang. “Em vez disso, é a produção do círculo motriz do caminho alt-EJ.”
“Meu laboratório atualmente está tentando testar se o DNA circular pode ser um intermediário para fazer novas inserções de genoma”, disse Zhang. “Também estamos testando se o DNA circular pode ser detectado pelo nosso sistema imunológico para desencadear uma resposta imunológica.”
“No campo retroviral e no campo do retrotransposon, as pessoas pensam que o DNA circular é apenas um evento menor, mas nosso estudo está trazendo o DNA circular para o centro do palco”, disse Zhang. “As pessoas deveriam prestar mais atenção ao DNA circular.”
Referência: “Retrotransposons hijack alt-EJ for DNA replication and eccDNA biogenesis” por Fu Yang, Weijia Su, Oliver W. Chung, Lauren Tracy, Lu Wang, Dale A. Ramsden e ZZ Zhao Zhang, 12 de julho de 2023, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-023-06327-7
O financiamento para este estudo veio do Instituto Nacional do Câncer (P01CA247773), Instituto Nacional de Saúde (DP5 OD021355, R01 GM141018) e o Programa Pew Biomedical Scholars.