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O algoritmo SPARROW otimiza a descoberta de medicamentos selecionando com eficiência candidatos moleculares que equilibram custo e benefícios potenciais, usando aprendizado de máquina para avaliar inúmeras variáveis e melhorar decisões de síntese. Crédito: SciTechDaily.com
Pesquisadores em MIT desenvolveram o SPARROW, um algoritmo inovador projetado para agilizar o processo de descoberta de medicamentos por meio da otimização da seleção molecular para síntese com base na previsão de custos e propriedades.
A estrutura, demonstrada por meio de três estudos de caso do mundo real, integra efetivamente uma ampla gama de moléculas de entrada e calcula os planos de síntese mais econômicos, potencialmente revolucionando a descoberta de medicamentos e outros campos relacionados à química.
Revolucionando a descoberta de medicamentos com IA
O uso de IA para agilizar a descoberta de medicamentos está explodindo. Pesquisadores estão implantando modelos de aprendizado de máquina para ajudá-los a identificar moléculas, entre bilhões de opções, que podem ter as propriedades que eles estão buscando para desenvolver novos medicamentos.
Mas há tantas variáveis a serem consideradas — do preço dos materiais ao risco de algo dar errado — que, mesmo quando os cientistas usam IA, pesar os custos de sintetizar os melhores candidatos não é uma tarefa fácil.
Os inúmeros desafios envolvidos na identificação das melhores e mais econômicas moléculas para testar são um dos motivos pelos quais novos medicamentos demoram tanto para serem desenvolvidos, além de serem um dos principais impulsionadores dos altos preços dos medicamentos prescritos.
Para ajudar os cientistas a fazer escolhas conscientes de custo, os pesquisadores do MIT desenvolveram uma estrutura algorítmica para identificar automaticamente os candidatos moleculares ideais, o que minimiza o custo sintético enquanto maximiza a probabilidade de os candidatos terem as propriedades desejadas. O algoritmo também identifica os materiais e as etapas experimentais necessárias para sintetizar essas moléculas.
O algoritmo SPARROW identifica automaticamente as melhores moléculas para testar como possíveis novos medicamentos, dado o grande número de fatores que afetam cada escolha.
SPARROW: Uma solução abrangente
Sua estrutura quantitativa, conhecida como Synthesis Planning and Rewards-based Route Optimization Workflow (SPARROW), considera os custos de sintetizar um lote de moléculas de uma só vez, já que vários candidatos podem frequentemente ser derivados de alguns dos mesmos compostos químicos.
Além disso, essa abordagem unificada captura informações importantes sobre design molecular, previsão de propriedades e planejamento de síntese de repositórios on-line e ferramentas de IA amplamente utilizadas.
Além de ajudar empresas farmacêuticas a descobrir novos medicamentos de forma mais eficiente, o SPARROW pode ser usado em aplicações como a invenção de novos agroquímicos ou a descoberta de materiais especializados para eletrônica orgânica.
A arte e a ciência da seleção de compostos
“A seleção de compostos é uma arte no momento — e às vezes é uma arte muito bem-sucedida. Mas, como temos todos esses outros modelos e ferramentas preditivas que nos dão informações sobre como as moléculas podem se comportar e como podem ser sintetizadas, podemos e devemos usar essas informações para orientar as decisões que tomamos”, diz Connor Coley, Professor Assistente de Desenvolvimento de Carreira da Classe de 1957 nos departamentos de Engenharia Química e Engenharia Elétrica e Ciência da Computação do MIT, e autor sênior de um artigo sobre o SPARROW.
Coley é acompanhado no artigo pela autora principal Jenna Fromer SM '24. A pesquisa foi publicada em 17 de junho em Ciência Computacional da Natureza.
Equilibrando custos e benefícios na síntese
Em certo sentido, se um cientista deve sintetizar e testar uma certa molécula se resume a uma questão de custo sintético versus valor do experimento. No entanto, determinar custo ou valor são problemas difíceis por si só.
Por exemplo, um experimento pode exigir materiais caros ou pode ter um alto risco de falha. Do lado do valor, pode-se considerar o quão útil seria conhecer as propriedades desta molécula ou se essas previsões carregam um alto nível de incerteza.
Ao mesmo tempo, as empresas farmacêuticas usam cada vez mais a síntese em lote para melhorar a eficiência. Em vez de testar moléculas uma de cada vez, elas usam combinações de blocos de construção químicos para testar vários candidatos de uma vez. No entanto, isso significa que todas as reações químicas devem exigir as mesmas condições experimentais. Isso torna a estimativa de custo e valor ainda mais desafiadora.
Técnicas avançadas de otimização
O SPARROW aborda esse desafio considerando os compostos intermediários compartilhados envolvidos na síntese de moléculas e incorporando essas informações em sua função de custo versus valor.
“Quando você pensa sobre esse jogo de otimização de projetar um lote de moléculas, o custo de adicionar uma nova estrutura depende das moléculas que você já escolheu”, diz Coley.
A estrutura também considera fatores como os custos dos materiais iniciais, o número de reações envolvidas em cada rota sintética e a probabilidade de essas reações serem bem-sucedidas na primeira tentativa.
Melhorando o design molecular através do SPARROW
Para utilizar o SPARROW, um cientista fornece um conjunto de compostos moleculares que está pensando em testar e uma definição das propriedades que espera encontrar.
A partir daí, o SPARROW coleta informações sobre as moléculas e suas vias sintéticas e então pesa o valor de cada uma em relação ao custo de sintetizar um lote de candidatos. Ele seleciona automaticamente o melhor subconjunto de candidatos que atendem aos critérios do usuário e encontra as rotas sintéticas mais econômicas para esses compostos.
“Ele faz toda essa otimização em uma única etapa, para que possa realmente capturar todos esses objetivos concorrentes simultaneamente”, diz Fromer.
Versatilidade e Aplicação do SPARROW
O SPARROW é único porque pode incorporar estruturas moleculares que foram projetadas manualmente por humanos, aquelas que existem em catálogos virtuais ou moléculas nunca antes vistas que foram inventadas por modelos de IA generativos.
“Temos todas essas diferentes fontes de ideias. Parte do apelo do SPARROW é que você pode pegar todas essas ideias e colocá-las em um campo de jogo nivelado”, Coley acrescenta.
Os pesquisadores avaliaram o SPARROW aplicando-o em três estudos de caso. Os estudos de caso, baseados em problemas do mundo real enfrentados por químicos, foram projetados para testar a capacidade do SPARROW de encontrar planos de síntese com boa relação custo-benefício ao trabalhar com uma ampla gama de moléculas de entrada.
Eles descobriram que o SPARROW capturou efetivamente os custos marginais da síntese em lote e identificou etapas experimentais comuns e produtos químicos intermediários. Além disso, ele poderia ser ampliado para lidar com centenas de potenciais candidatos moleculares.
“Na comunidade de machine learning para química, há muitos modelos que funcionam bem para retrossíntese ou predição de propriedade molecular, por exemplo, mas como realmente os usamos? Nossa estrutura visa destacar o valor deste trabalho anterior. Ao criar o SPARROW, esperamos poder orientar outros pesquisadores a pensar sobre downseleção de compostos usando suas próprias funções de custo e utilidade”, diz Fromer.
Direções e impactos futuros
No futuro, os pesquisadores querem incorporar complexidade adicional ao SPARROW. Por exemplo, eles gostariam de permitir que o algoritmo considere que o valor de testar um composto pode não ser sempre constante. Eles também querem incluir mais elementos de química paralela em sua função de custo versus valor.
“O trabalho de Fromer e Coley alinha melhor a tomada de decisão algorítmica às realidades práticas da síntese química. Quando algoritmos de design computacional existentes são usados, o trabalho de determinar como sintetizar melhor o conjunto de designs é deixado para o químico medicinal, resultando em escolhas menos ótimas e trabalho extra para o químico medicinal”, diz Patrick Riley, vice-presidente sênior de inteligência artificial na Relay Therapeutics, que não estava envolvido com esta pesquisa. “Este artigo mostra um caminho baseado em princípios para incluir a consideração da síntese conjunta, que espero que resulte em designs algorítmicos de maior qualidade e mais aceitos.”
“Identificar quais compostos sintetizar de uma forma que equilibre cuidadosamente o tempo, o custo e o potencial para progredir em direção às metas, ao mesmo tempo em que fornece novas informações úteis, é uma das tarefas mais desafiadoras para as equipes de descoberta de medicamentos. A abordagem SPARROW de Fromer e Coley faz isso de forma eficaz e automatizada, fornecendo uma ferramenta útil para equipes de química medicinal humana e dando passos importantes em direção a abordagens totalmente autônomas para a descoberta de medicamentos”, acrescenta John Chodera, um químico computacional do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que não estava envolvido neste trabalho.
Referência: “Uma estrutura algorítmica para tomada de decisão com consciência de custo sintético em design molecular” por Jenna C. Fromer e Connor W. Coley, 17 de junho de 2024, Ciência Computacional da Natureza.
DOI: 10.1038/s43588-024-00639-y
Esta pesquisa foi apoiada, em parte, pela DARPA Programa de Descoberta Molecular Acelerada, Escritório de Pesquisa Naval e Fundação Nacional de Ciências.