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Os pesquisadores acreditam que o cérebro da mulher poderia fornecer informações importantes sobre o tratamento da demência.
Uma mutação conhecida como APOE3 Christchurch parece ter protegido a mulher.
Devido a uma mutação genética rara, Aliria Rosa Piedrahita de Villegas deveria ter tido Alzheimer doença aos 40 anos e faleceu aos 60 anos.
Seu cérebro agora fornece informações importantes sobre a patologia da demência e possíveis tratamentos para a doença de Alzheimer, desde que ela viveu livre de demência até os 70 anos.
A senhora, de Medellín, Colômbia, era membro de uma família extensa com uma mutação no gene PSEN1, conforme relataram inicialmente pesquisadores do Hospital Geral de Massachusetts (MGH) e outras instituições em 2019.
Como a mutação PSEN1 E280A é autossômica dominante, apenas uma cópia do gene é necessária para causar a doença.
Esta mulher só começou a apresentar sintomas de Alzheimer aos 70 anos, quando os portadores da mutação normalmente apresentam sinais da doença aos 40 ou 50 anos e falecem pouco depois. Ela faleceu aos 77 anos em 2020 de melanoma metastático.
“Este é um caso inovador para a doença de Alzheimer e já abriu novos caminhos para o tratamento e prevenção, que estamos actualmente a prosseguir com alguns colaboradores. Este trabalho está agora a esclarecer alguns dos mecanismos de resistência à doença de Alzheimer”, afirma o investigador Yakeel T. Quiroz, Ph.D.
Quiroz é diretor do Programa Multicultural de Prevenção de Alzheimer (MAPP) do Mass General, professor associado de psicologia no Departamento de Psiquiatria da Harvard Medical School e Paul B. e Sandra M. Edgerley MGH Research Scholar 2020-2025.
A principal diferença na capacidade da mulher colombiana de se defender da doença durante três décadas parecia ser que, além de ter a mutação PSEN1 E280A, ela também era portadora de ambas as cópias de uma mutação conhecida como APOE3 Christchurch.
A família de genes APOE controla a produção de apolipoproteínas, que transportam lipídios (gorduras) no sangue e outros fluidos corporais.
A variante APOE2 é conhecida por proteger contra a demência de Alzheimer, enquanto a variante APOE4 está associada a um risco aumentado para a doença.
APOE3, a variante mais comum, normalmente não está associada à redução ou aumento do risco de Alzheimer.
Como Quiroz e colegas relatam agora na revista de neuropatologia Acta Neuropathologica, a mulher tinha, de facto, características patológicas da doença de Alzheimer no seu cérebro, mas não em regiões do cérebro onde as características da doença de Alzheimer são normalmente encontradas.
“Este paciente nos deu uma janela para muitas forças concorrentes – acúmulo anormal de proteínas, inflamação, metabolismo lipídico, mecanismos homeostáticos – que promovem ou protegem contra a progressão da doença, e começou a explicar por que algumas regiões do cérebro foram poupadas e outras não”, diz Justin Sanchez, AB, coautor e investigador da MGH Neurology.
Os investigadores identificaram no cérebro de Aliria um padrão distinto de agregação anormal ou “aglomeração” de tau, uma proteína conhecida por estar alterada na doença de Alzheimer e outras doenças neurológicas.
Neste caso, a patologia tau poupou em grande parte o córtex frontal, que é importante para o julgamento e outras funções “executivas”, e o hipocampo, que é importante para a memória e a aprendizagem.
Em vez disso, a patologia tau envolveu o córtex occipital, a área do cérebro na parte de trás da cabeça que controla a percepção visual.
O córtex occipital foi a única região importante do cérebro a exibir características típicas de Alzheimer, como inflamação crônica de células cerebrais protetoras chamadas microglia e níveis reduzidos de expressão de APOE.
“Assim, a variante de Christchurch pode impactar a distribuição da patologia tau, modula a idade de início, gravidade, progressão e apresentação clínica (doença de Alzheimer autossômica dominante), sugerindo possíveis estratégias terapêuticas”, escrevem os pesquisadores.
“É raro termos boas surpresas ao estudar cérebros familiares com doença de Alzheimer. Este caso mostrou um fenótipo protegido surpreendentemente claro. Tenho certeza de que nossas descobertas moleculares e patológicas irão, pelo menos, sugerir alguns caminhos de pesquisa e suscitar esperança de um tratamento bem-sucedido contra esse distúrbio.”- diz o coautor, Diego Sepulveda-Falla, MD, líder de pesquisa do University Medical Center Hamburg. -Eppendorf em Hamburgo, Alemanha.
“Este caso excepcional é um experimento desenhado pela natureza que nos ensina uma forma de prevenir o Alzheimer: vamos observar, aprender e imitar a natureza”, conclui Francisco Lopera, MD, diretor do Grupo de Neurociências de Antioquia em Medellín, Colômbia. Lopera é co-autora sênior e neurologista que descobriu esta família e a acompanha há 30 anos.
Referência: “Neuropatologia tau distinta e perfis celulares de um homozigoto APOE3 Christchurch protegido contra a demência de Alzheimer autossômica dominante” por Diego Sepulveda-Falla, Justin S. Sanchez, Maria Camila Almeida, Daniela Boassa, Juliana Acosta-Uribe, Clara Vila-Castelar, Liliana Ramirez-Gomez, Ana Baena, David Aguillon, Nelson David Villalba-Moreno, Jessica Lisa Littau, Andres Villegas, Thomas G. Beach, Charles L. White III, Mark Ellisman, Susanne Krasemann, Markus Glatzel, Keith A. Johnson, Reisa A Sperling, Eric M. Reiman, Joseph F. Arboleda-Velasquez, Kenneth S. Kosik, Francisco Lopera e Yakeel T. Quiroz, 15 de julho de 2022, Acta Neuropatológica.
DOI: 10.1007/s00401-022-02467-8
O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de SaúdeComitê Executivo de Pesquisa do MGH (MGH Research Scholar Award), Associação de Alzheimer, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Universidade de Antioquia, Werner Otto Stiftung e Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa.