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Pesquisadores da CU Boulder descobriram que retrovírus endógenos, remanescentes de vírus antigos no genoma humano, desempenham um papel significativo no desenvolvimento do câncer. O estudo deles descobriu que silenciar esses vírus pode aumentar a eficácia dos tratamentos contra o câncer ao desativar genes que promovem o crescimento do tumor. Essa descoberta abre novas abordagens potenciais para a terapia do câncer ao mirar o DNA viral embutido em nosso genoma. Crédito: SciTechDaily
Os retrovírus endógenos contribuem para o desenvolvimento do câncer, e silenciá-los pode tornar os tratamentos mais eficazes, oferecendo um novo alvo para terapias contra o câncer.
Escondidos no genoma humano, entre os 20.000 genes que servem como blocos de construção da vida, estão partículas de ADN deixados para trás por vírus que infectaram ancestrais primatas há dezenas de milhões de anos. Esses antigos caronas, conhecidos como retrovírus endógenos, foram por muito tempo considerados DNA inerte ou “lixo”, desprovidos de qualquer capacidade de causar danos.
O Impacto dos Vírus Antigos na Saúde Moderna
Em um estudo publicado recentemente na revista Avanços da Ciênciapesquisadores da CU Boulder revelam que quando vírus endógenos são reativados, eles podem desempenhar um papel crítico em ajudar o câncer a sobreviver e prosperar. O estudo também sugere que silenciar certos retrovírus endógenos pode melhorar a eficácia dos tratamentos contra o câncer.
“Nosso estudo mostra que as doenças atuais podem ser significativamente influenciadas por essas antigas infecções virais às quais, até recentemente, muito poucos pesquisadores prestavam atenção”, disse o autor sênior Edward Chuong, professor assistente de biologia molecular, celular e do desenvolvimento no Instituto BioFrontiers da CU.
Os autores do estudo Ed Chuong, à esquerda, e Atma Ivancevic em seu escritório no BioFrontiers Institute na CU Boulder. Crédito: Glenn Asakawa/CU Boulder
Fósseis genéticos e seu papel na evolução
Pesquisas mostram que aproximadamente 8% do genoma humano é composto de retrovírus endógenos que se infiltraram nas células de nossos ancestrais evolucionários, persuadindo seus hospedeiros a copiar e carregar seu material genético. Com o tempo, eles se infiltraram em espermatozoides, óvulos e embriões, assando seu DNA como um registro fóssil para as gerações futuras — e moldando a evolução ao longo do caminho.
Embora não possam mais produzir vírus funcionais, a pesquisa de Chuong mostrou que retrovírus endógenos podem atuar como “interruptores” que ligam genes próximos. Alguns contribuíram para o desenvolvimento da placenta, um marco crítico na evolução humana, bem como nossa resposta imunológica a vírus modernos como a COVID.
“Houve muito trabalho mostrando que esses retrovírus endógenos podem ser domesticados para nosso benefício, mas não muito mostrando como eles podem nos prejudicar”, disse ele.
O biólogo genômico Edward Chuong em seu laboratório no Instituto BioFrontiers da CU Boulder. Crédito: Glenn Asakawa/CU Boulder
Explorando a ligação entre retrovírus endógenos e câncer
Para explorar seu papel no câncer, Chuong e o primeiro autor Atma Ivancevic, pesquisador associado em seu laboratório, analisaram dados genômicos de 21 tipos de câncer humano de conjuntos de dados disponíveis publicamente.
Eles descobriram que uma linhagem específica de retrovírus endógeno conhecida como LTR10, que infectou alguns primatas há cerca de 30 milhões de anos, mostrou níveis surpreendentemente altos de atividade em vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão e cólon. Análises posteriores de tumores de dezenas de pacientes com câncer colorretal revelaram que o LTR10 estava ativo em cerca de um terço deles.
Quando a equipe usou a ferramenta de edição genética CRISPR para cortar ou silenciar sequências onde ela estava presente, eles descobriram que genes críticos conhecidos por promover o desenvolvimento e o crescimento do câncer também ficaram inativos.
“Vimos que quando você silencia esse retrovírus em células cancerígenas, ele desliga a expressão genética próxima”, disse Ivancevic.
Ed Chuong. Crédito: CU Boulder
Retrovírus endógenos e tratamentos contra o câncer: uma nova fronteira
Experimentos em camundongos produziram resultados semelhantes: quando um “interruptor” LTR10 foi removido das células tumorais, os principais genes promotores do câncer, incluindo um chamado XRCC4, também foram desligados, e os tratamentos para reduzir os tumores funcionaram melhor.
“Sabemos que as células cancerígenas expressam muitos genes que não deveriam estar ligados, mas ninguém sabe realmente o que as está ligando”, disse Chuong. “Acontece que muitos dos interruptores que as ligam são derivados desses vírus antigos.”
Notavelmente, o retrovírus endógeno que eles estudaram parece ativar genes no que é conhecido como via MAP-quinase, uma famosa via celular que é adversamente reconectada em muitos cânceres. Medicamentos existentes, conhecidos como inibidores de MAP-quinase, provavelmente funcionam, em parte, desabilitando a troca do retrovírus endógeno, sugere o estudo.
Os autores observam que apenas essa família de retrovírus regula até 70 genes associados ao câncer nessa via. Diferentes linhagens provavelmente influenciam diferentes vias que promovem diferentes tipos de câncer.
Chuong suspeita que, à medida que as pessoas envelhecem, suas defesas genômicas se rompem, permitindo que vírus antigos reapareçam e também contribuam para outros problemas de saúde.
“As origens de como as doenças se manifestam na célula sempre foram um mistério”, disse Chuong. “Os retrovírus endógenos não são toda a história, mas podem ser uma grande parte dela.”
Referência: “Endogenous retroviruses mediate transcriptional rewiring in response to oncogenic signaling in colorectal cancer” por Atma Ivancevic, David M. Simpson, Olivia M. Joyner, Stacey M. Bagby, Lily L. Nguyen, Ben G. Bitler, Todd M. Pitts e Edward B. Chuong, 17 de julho de 2024, Avanços da Ciência.
DOI: 10.1126/sciadv.ado1218